【行業新聞】國家藥監局綜合司公開征求關于注射劑仿制藥質量和療效一致性評價意見
來源： 發布(bu)時間：2020-10-31 編輯：
為貫徹落實《國務院辦公(gong)廳關(guan)于開展(zhan)仿(fang)制(zhi)藥(yao)(yao)質量和(he)療(liao)(liao)效(xiao)(xiao)一致性評(ping)價的(de)意(yi)見(jian)(jian)》（國辦發〔2016〕8號）、《關(guan)于仿(fang)制(zhi)藥(yao)(yao)質量和(he)療(liao)(liao)效(xiao)(xiao)一致性評(ping)價有(you)關(guan)事項的(de)公(gong)告》（2018年(nian) 第102號），推(tui)進化學(xue)藥(yao)(yao)品(pin)(pin)注射(she)劑仿(fang)制(zhi)藥(yao)(yao)質量和(he)療(liao)(liao)效(xiao)(xiao)一致性評(ping)價工作，國家藥(yao)(yao)監局組織起草了《化學(xue)藥(yao)(yao)品(pin)(pin)注射(she)劑仿(fang)制(zhi)藥(yao)(yao)質量和(he)療(liao)(liao)效(xiao)(xiao)一致性評(ping)價技術要求(qiu)（征(zheng)求(qiu)意(yi)見(jian)(jian)稿）》、《已上市化學(xue)藥(yao)(yao)品(pin)(pin)注射(she)劑仿(fang)制(zhi)藥(yao)(yao)質量和(he)療(liao)(liao)效(xiao)(xiao)一致性評(ping)價申(shen)報資料要求(qiu)（征(zheng)求(qiu)意(yi)見(jian)(jian)稿）》，現向社會公(gong)開征(zheng)求(qiu)意(yi)見(jian)(jian)。
申(shen)請人(ren)應(ying)(ying)全面了解(jie)已上市注射(she)劑的國內外上市背(bei)景(jing)、安全性(xing)(xing)和有效性(xing)(xing)數據(ju)、上市后(hou)不良(liang)反應(ying)(ying)監測(ce)情(qing)況，評價和確認其臨床價值。
申請人應按照(zhao)國家局發布的《化學仿制(zhi)藥參(can)比制(zhi)劑遴(lin)選(xuan)與(yu)確定程(cheng)序(xu)》選(xuan)擇參(can)比制(zhi)劑，參(can)照(zhao)本(ben)技(ji)術(shu)要求和國內(nei)外相關(guan)技(ji)術(shu)指導原則(ze)開展一致性評價研究工作。
注射(she)劑(ji)中(zhong)輔(fu)料種(zhong)類和(he)用(yong)量(liang)通常應與參(can)比(bi)制劑(ji)（RLD）相同。輔(fu)料的用(yong)量(liang)相同是指仿(fang)制藥輔(fu)料用(yong)量(liang)為(wei)參(can)比(bi)制劑(ji)相應輔(fu)料用(yong)量(liang)的95%—105%。如附帶專用(yong)溶(rong)劑(ji)，應與參(can)比(bi)制劑(ji)的專用(yong)溶(rong)劑(ji)處方(fang)一致。
申請(qing)人可(ke)以提交(jiao)與參比制劑(ji)抑菌劑(ji)、緩沖劑(ji)、pH調節(jie)劑(ji)、抗(kang)氧劑(ji)、金(jin)屬(shu)離子(zi)絡合劑(ji)不同(tong)的(de)(de)處方，但需(xu)標注不同(tong)之處，闡述選(xuan)擇的(de)(de)理由，并研究證明上述不同(tong)不影(ying)響所申請(qing)產品的(de)(de)安(an)全性和有效性。
輔料的濃度(du)(du)或用量需符合FDA IID數(shu)據庫限度(du)(du)要求，或提(ti)供充分依據。
過量投料(liao)建議參考ICH Q8相關要求(qiu)。
注(zhu)射(she)劑滅(mie)菌(jun)/無菌(jun)工藝(yi)的研(yan)究和選擇應參(can)考國內外滅(mie)菌(jun)/無菌(jun)工藝(yi)驗(yan)證指導(dao)原則進行。
按相關(guan)指導原(yuan)則(ze)開展工(gong)藝研究，確定生產工(gong)藝關(guan)鍵(jian)步驟和關(guan)鍵(jian)工(gong)藝參數。注意以(yi)下方面：
（1）為(wei)了(le)有(you)效控制熱(re)原(yuan)（細菌內(nei)毒素），需加(jia)強(qiang)對原(yuan)輔(fu)包、生產(chan)過程等的控制，注射劑生產(chan)中不(bu)建議使(shi)用活性炭。
（2）根(gen)據生(sheng)產工(gong)藝(yi)進(jin)行過濾(lv)器相容性(xing)研(yan)究(jiu)。根(gen)據溶液的特點和生(sheng)產工(gong)藝(yi)進(jin)行硅(gui)膠管等直接(jie)接(jie)觸藥液容器的相容性(xing)研(yan)究(jiu)。
（3）如參比制劑(ji)存(cun)在過量灌(guan)裝(zhuang)，仿制藥的過量灌(guan)裝(zhuang)宜與(yu)參比制劑(ji)保持一致(zhi)，如不(bu)一致(zhi)需(xu)提供合理性論證。
對于終端滅(mie)菌藥品，至少進行并提交以下驗證(zheng)報告：
• 藥(yao)品(pin)終端滅菌工(gong)藝驗證；
• 直接接觸(chu)藥品的(de)內(nei)包材(cai)的(de)除熱原驗(yan)證(zheng)或供(gong)應商出具的(de)相關證(zheng)明資(zi)料；
• 包裝(zhuang)系統密封(feng)性驗證，方法需經適當的驗證；
• 保持時間（含(han)化學和(he)微生物）驗證。
對于(yu)無菌灌裝產品(pin)，至少進行并提(ti)交(jiao)以下驗證(zheng)報告：
• 除菌工(gong)藝的(de)細菌截(jie)留驗證；
• 如不采用過濾除菌而采用其他方(fang)法滅(mie)菌，提供料液/大(da)包裝藥的滅(mie)菌驗證；
• 直(zhi)接(jie)接(jie)觸無菌物料和產(chan)品的容器密封系統的滅(mie)菌驗證；
• 直接接觸產品內包材(cai)的除(chu)熱原驗證(zheng)或供應商出具(ju)的相關證(zheng)明資料(liao)；
• 無菌工藝模擬試(shi)驗驗證，并明(ming)確試(shi)驗失敗后需要(yao)采(cai)取(qu)的措施；
• 包(bao)裝系統密封(feng)性(xing)驗證(zheng)，方法(fa)需(xu)經適(shi)當的驗證(zheng)；
提供工藝驗(yan)證資料，包(bao)括工藝驗(yan)證方案和(he)驗(yan)證報告(gao)。
3.滅菌(jun)/無菌(jun)工藝(yi)控制
基(ji)于產(chan)品開發及驗(yan)證結果，確定滅(mie)菌(jun)(jun)/無菌(jun)(jun)工(gong)藝(yi)控(kong)制要求，如滅(mie)菌(jun)(jun)參數（溫度、時(shi)(shi)間(jian)(jian)、裝載方(fang)式）/除菌(jun)(jun)過濾(lv)參數（除菌(jun)(jun)濾(lv)器上(shang)下游壓差、濾(lv)器使(shi)用(yong)時(shi)(shi)間(jian)(jian)/次(ci)數、濾(lv)器完(wan)整性測試(shi)等），生產(chan)關鍵(jian)步驟的時(shi)(shi)間(jian)(jian)/保持時(shi)(shi)間(jian)(jian)。
對(dui)采(cai)用(yong)除菌過濾(lv)工(gong)藝(yi)料液(ye)的(de)除菌過濾(lv)前(qian)微(wei)生(sheng)物負(fu)(fu)荷進行(xing)常(chang)規(gui)(gui)中控監(jian)測；對(dui)采(cai)用(yong)殘(can)存概率(lv)滅(mie)(mie)菌工(gong)藝(yi)料液(ye)的(de)滅(mie)(mie)菌前(qian)微(wei)生(sheng)物負(fu)(fu)荷進行(xing)常(chang)規(gui)(gui)中控監(jian)測；對(dui)采(cai)用(yong)過度殺(sha)滅(mie)(mie)工(gong)藝(yi)料液(ye)的(de)滅(mie)(mie)菌前(qian)微(wei)生(sheng)物負(fu)(fu)荷可以進行(xing)放寬頻率(lv)的(de)監(jian)測。
4.注(zhu)冊批樣品批量參照(zhao)發布的《化(hua)學仿制藥(yao)注(zhu)冊批生產規模的一(yi)般性要求（試行）》執行。
同時應提交注冊批(pi)批(pi)生產記錄及生產工藝信息表。
四、原輔包(bao)質量控制技術(shu)要求(qiu)
制劑生產(chan)商需(xu)結合原(yuan)料藥生產(chan)工(gong)藝，根據現有(you)指導原(yuan)則和相關(guan)文(wen)件（含國家局2008年7號文(wen)）對原(yuan)料藥的(de)質(zhi)(zhi)量進行(xing)充分(fen)研(yan)(yan)究與評(ping)估，必要時修訂有(you)關(guan)物質(zhi)(zhi)檢查方法，增加溶液澄清度與顏色、溶劑殘留、細(xi)菌內毒素、微生物限度等(deng)檢查，并提(ti)供相關(guan)的(de)驗(yan)證資(zi)料，以滿(man)足(zu)注射劑工(gong)藝和質(zhi)(zhi)量的(de)控(kong)制要求；同時需(xu)關(guan)注對元素雜質(zhi)(zhi)和致突變雜質(zhi)(zhi)的(de)研(yan)(yan)究和評(ping)估。
制劑生(sheng)產(chan)商(shang)需根據注(zhu)射劑持續穩定生(sheng)產(chan)的(de)需要，對原(yuan)料(liao)藥來源和質量(liang)進(jin)(jin)行(xing)全面(mian)的(de)審計和評(ping)估(gu)，在后續的(de)商(shang)業化生(sheng)產(chan)中保證(zheng)供應(ying)鏈的(de)穩定。如發生(sheng)變更，需進(jin)(jin)行(xing)研究并按(an)相關技術指(zhi)導原(yuan)則進(jin)(jin)行(xing)研究和申(shen)報。
輔(fu)料應(ying)符(fu)合(he)注(zhu)射用要(yao)求(qiu)，制(zhi)定嚴格(ge)的內控(kong)標(biao)準。除特殊情況(kuang)外，應(ying)符(fu)合(he)現行中國藥典要(yao)求(qiu)。
（三）直接(jie)接(jie)觸(chu)藥品的包裝材料和(he)容器(qi)
注射劑使用(yong)的直接接觸(chu)藥品的包(bao)裝材料和容器應(ying)符合國(guo)家局(ju)頒布的包(bao)材標準，或USP、EP、JP的要求。
根據藥品的特性和臨床使用情(qing)況(kuang)選擇能保證藥品質量(liang)的包(bao)裝(zhuang)材料和容(rong)器。
按(an)照《化(hua)學(xue)藥品(pin)注射劑(ji)與塑料包裝(zhuang)材(cai)料相(xiang)容(rong)性(xing)研(yan)(yan)(yan)究技(ji)術(shu)(shu)指(zhi)導(dao)(dao)原(yuan)(yuan)(yuan)(yuan)則（試行(xing)）》、《化(hua)學(xue)藥品(pin)注射劑(ji)與藥用玻璃包裝(zhuang)容(rong)器相(xiang)容(rong)性(xing)研(yan)(yan)(yan)究技(ji)術(shu)(shu)指(zhi)導(dao)(dao)原(yuan)(yuan)(yuan)(yuan)則（試行(xing)）》、《化(hua)學(xue)藥品(pin)與彈性(xing)體密封件相(xiang)容(rong)性(xing)研(yan)(yan)(yan)究技(ji)術(shu)(shu)指(zhi)導(dao)(dao)原(yuan)(yuan)(yuan)(yuan)則（試行(xing)）》等相(xiang)關技(ji)術(shu)(shu)指(zhi)導(dao)(dao)原(yuan)(yuan)(yuan)(yuan)則開展(zhan)包裝(zhuang)材(cai)料和容(rong)器的(de)相(xiang)容(rong)性(xing)研(yan)(yan)(yan)究。
根(gen)據加速(su)試驗和長(chang)期試驗研究結果確定(ding)所采用的包裝材料和容器的合理性，建議在穩定(ding)性考察(cha)過程中增加樣品倒置等(deng)考察(cha)，以全面研究內容物與膠塞等(deng)密封組(zu)件的相(xiang)容性。
注射(she)劑(ji)使用的包裝材料和容器的質(zhi)量和性能不得低于(yu)參比(bi)制劑(ji)，以保證藥品質(zhi)量與參比(bi)制劑(ji)一(yi)致(zhi)。
五、質(zhi)量(liang)研究與控(kong)制技(ji)術要(yao)求
（一）建議(yi)根據產品特性和相關技術指導(dao)原則(ze)科學設計試驗，提(ti)供充分的(de)試驗資料與文獻資料。
（二）根據目標產品的(de)質量(liang)(liang)(liang)(liang)概況(kuang)（QTPP）確立(li)制(zhi)劑的(de)關鍵質量(liang)(liang)(liang)(liang)屬性（CQA），通常注(zhu)射(she)劑的(de)CQA包(bao)括(kuo)但不限于以下研究：性狀(zhuang)、鑒別、復(fu)(fu)溶時(shi)(shi)間、分(fen)(fen)散時(shi)(shi)間、粒徑分(fen)(fen)布、復(fu)(fu)溶溶液性狀(zhuang)、溶液澄清(qing)度、溶液顏色、滲透壓(ya)/滲透壓(ya)比、pH值/酸堿度、水分(fen)(fen)、裝量(liang)(liang)(liang)(liang)、裝量(liang)(liang)(liang)(liang)/重量(liang)(liang)(liang)(liang)差異(yi)(yi)、含量(liang)(liang)(liang)(liang)均勻(yun)度、可見(jian)異(yi)(yi)物、不溶性微粒、細菌(jun)內毒素、無菌(jun)、元素雜(za)質、殘留溶劑、有關物質（異(yi)(yi)構體(ti)）、原料(liao)藥(yao)晶型/粒度、含量(liang)(liang)(liang)(liang)等。
重點對制劑(ji)的(de)(de)降(jiang)解產(chan)物進(jin)行研究，包括原(yuan)料(liao)藥(yao)的(de)(de)降(jiang)解產(chan)物或者原(yuan)料(liao)藥(yao)與(yu)輔料(liao)和/或內(nei)包材的(de)(de)反應產(chan)物。原(yuan)料(liao)藥(yao)的(de)(de)工(gong)藝雜質(zhi)一般(ban)不(bu)需要在(zai)制劑(ji)中進(jin)行監測(ce)或說(shuo)明。
根據產品的(de)特點，按照相關(guan)(guan)技術指(zhi)導原則以(yi)及國內外藥典的(de)收載情況，科(ke)學合理的(de)選擇(ze)有關(guan)(guan)物質(zhi)檢查方(fang)法(fa)，并(bing)進行規范的(de)方(fang)法(fa)學驗證(zheng)。
結合相關(guan)技(ji)術指(zhi)導原(yuan)則要(yao)求，參考參比制劑的(de)研究(jiu)信息(xi)和國內外(wai)藥典收載(zai)的(de)雜質信息(xi)，制定(ding)合理的(de)有關(guan)物質限(xian)度。
對(dui)于存(cun)在幾何異構體和手性異構體等情況，根據產品特點和生產工藝等方面的(de)研(yan)究，確定(ding)是否訂入標準。
根據相關(guan)文獻、參比制劑的(de)情況，通過對生產(chan)工(gong)藝、產(chan)品(pin)降解途徑的(de)分析，判(pan)斷是(shi)否可(ke)能產(chan)生潛在(zai)的(de)致(zhi)突變雜(za)質，必(bi)要時進行針對性(xing)的(de)研(yan)究，根據研(yan)究結果(guo)按照相關(guan)技術指導原則進行控(kong)制。
根據ICH Q3D的規(gui)定，通過科學(xue)和基(ji)于風(feng)險(xian)的評估來確定制劑中(zhong)元素雜(za)質的控(kong)制策(ce)略(lve)，包括原(yuan)輔包、生產設備(bei)等可能引入的元素雜(za)質。
（三）自研產品應與參比(bi)(bi)制(zhi)劑(ji)(ji)進行全面(mian)的質(zhi)量(liang)對比(bi)(bi)（含雜質(zhi)譜(pu)對比(bi)(bi)），保證自研產品與參比(bi)(bi)制(zhi)劑(ji)(ji)質(zhi)量(liang)一(yi)(yi)致。參比(bi)(bi)制(zhi)劑(ji)(ji)原則上(shang)應提供多批次(ci)樣品的考察(cha)數據，考察(cha)與一(yi)(yi)致性(xing)評(ping)價(jia)緊密相關的關鍵質(zhi)量(liang)屬(shu)性(xing)。
注射(she)劑(ji)穩(wen)(wen)定(ding)性(xing)(xing)(xing)研究(jiu)內(nei)容包(bao)括影(ying)響因(yin)素(su)試驗(yan)、加速試驗(yan)和長期試驗(yan)，必要時應(ying)進(jin)(jin)行中間條件試驗(yan)考察。對低溫下可能(neng)不穩(wen)(wen)定(ding)的注射(she)劑(ji)建議進(jin)(jin)行低溫試驗(yan)和凍融試驗(yan)。依據參比制(zhi)劑(ji)說明書進(jin)(jin)行臨(lin)床(chuang)配(pei)伍(wu)(wu)穩(wen)(wen)定(ding)性(xing)(xing)(xing)研究(jiu)，對于穩(wen)(wen)定(ding)性(xing)(xing)(xing)差的產(chan)品(pin)(pin)，臨(lin)床(chuang)配(pei)伍(wu)(wu)穩(wen)(wen)定(ding)性(xing)(xing)(xing)研究(jiu)應(ying)至少包(bao)括兩批(pi)自(zi)制(zhi)樣(yang)品(pin)(pin)（建議其中一(yi)批(pi)為近(jin)效期樣(yang)品(pin)(pin)），其他產(chan)品(pin)(pin)可采(cai)用一(yi)批(pi)自(zi)制(zhi)樣(yang)品(pin)(pin)；若在(zai)臨(lin)床(chuang)配(pei)伍(wu)(wu)過程中質(zhi)量發生顯著性(xing)(xing)(xing)變(bian)化，需與(yu)參比制(zhi)劑(ji)進(jin)(jin)行有(you)針對性(xing)(xing)(xing)的對比研究(jiu)，證明其變(bian)化幅度與(yu)參比制(zhi)劑(ji)等同(tong)。
參(can)照(zhao)ICH Q1B要求進(jin)行光照(zhao)穩(wen)定性研(yan)究。
注射劑穩(wen)定(ding)(ding)性(xing)研(yan)究(jiu)的(de)加速試(shi)驗、長期(qi)試(shi)驗應在符合GMP條件下(xia)進行(xing)，可綜合考(kao)慮申報注射劑產品的(de)特(te)點(dian)，如產品規格、容器、裝(zhuang)量、原(yuan)輔料(liao)(liao)濃度等(deng)，按照相關(guan)技術指導(dao)原(yuan)則設計穩(wen)定(ding)(ding)性(xing)研(yan)究(jiu)方案，考(kao)察(cha)(cha)(cha)在貯藏(zang)過(guo)程(cheng)中易發生變化(hua)(hua)的(de)，可能影響制劑質量、安全(quan)性(xing)和/或(huo)有(you)(you)效性(xing)的(de)項(xiang)目。若注射劑處方中含有(you)(you)抗氧劑、抑(yi)菌(jun)(jun)劑等(deng)輔料(liao)(liao)，在穩(wen)定(ding)(ding)性(xing)研(yan)究(jiu)中還要考(kao)察(cha)(cha)(cha)這些輔料(liao)(liao)含量的(de)變化(hua)(hua)情況。穩(wen)定(ding)(ding)性(xing)考(kao)察(cha)(cha)(cha)初期(qi)和末期(qi)進行(xing)無菌(jun)(jun)檢查(cha)，其他時間(jian)點(dian)可采用(yong)包(bao)(bao)裝(zhuang)系(xi)統密封性(xing)替代。包(bao)(bao)裝(zhuang)系(xi)統密封性(xing)可采用(yong)物理完整測(ce)(ce)試(shi)方法（例如壓力/真空(kong)衰減(jian)等(deng)）進行(xing)檢測(ce)(ce)，并進行(xing)方法學驗證。一般應提供不少于(yu)6個月的(de)穩(wen)定(ding)(ding)性(xing)研(yan)究(jiu)數據。
根據(ju)穩定性研究結(jie)果，參考參比制劑信息確(que)定貯藏(zang)條件，仿制藥的穩定性應不低(di)于參比制劑。
申請人(ren)需提交穩(wen)定性(xing)研究(jiu)方(fang)(fang)案和承(cheng)諾(nuo)(nuo)。穩(wen)定性(xing)研究(jiu)方(fang)(fang)案至少包(bao)括樣品(pin)批(pi)次、樣品(pin)數量(liang)、試(shi)(shi)驗地點(dian)、放(fang)置(zhi)條件、取樣時間點(dian)、考察指(zhi)標、分析方(fang)(fang)法及可接受限(xian)度(du)。通常，承(cheng)諾(nuo)(nuo)批(pi)次的穩(wen)定性(xing)試(shi)(shi)驗方(fang)(fang)案與申報批(pi)次的方(fang)(fang)案相同，若有變(bian)化(hua)(hua)，需提供科學合(he)理的理由。申請人(ren)需承(cheng)諾(nuo)(nuo)在產(chan)品(pin)獲得批(pi)準后，繼續對工藝驗證批(pi)進行(xing)穩(wen)定性(xing)考察；商業化(hua)(hua)批(pi)量(liang)發(fa)生變(bian)化(hua)(hua)時，需對最初通過生產(chan)驗證的3批(pi)商業化(hua)(hua)規模生產(chan)的產(chan)品(pin)進行(xing)穩(wen)定性(xing)試(shi)(shi)驗。
七、特殊注(zhu)射劑一致性評價的基本(ben)考慮(lv)
特(te)(te)(te)(te)殊(shu)(shu)注(zhu)(zhu)射劑(ji)（如脂質體、靜(jing)脈乳、微球、混懸型注(zhu)(zhu)射劑(ji)等）一致性評價在按(an)照(zhao)上(shang)述技(ji)術要求(qiu)開展研究的同時(shi)，還需根據特(te)(te)(te)(te)殊(shu)(shu)注(zhu)(zhu)射劑(ji)的特(te)(te)(te)(te)點，參(can)照(zhao)FDA、EMA發(fa)布的特(te)(te)(te)(te)殊(shu)(shu)制(zhi)劑(ji)相關技(ji)術要求(qiu)，科(ke)學設計(ji)試驗。建議(yi)關注(zhu)(zhu)以下問題(ti)：
處(chu)方(fang)原則上應與參比制劑(ji)一致，建議(yi)對輔料(liao)的型號及可能影響(xiang)注射劑(ji)體內(nei)行為的輔料(liao)的CQA進(jin)行研究。
特殊(shu)注射(she)劑(ji)的(de)生產(chan)工藝(yi)可能影響(xiang)藥物(wu)體(ti)內行為(wei)，需深入研究；對(dui)于(yu)采用(yong)無菌工藝(yi)生產(chan)的(de)特殊(shu)注射(she)劑(ji)，需特別注意各生產(chan)步驟的(de)無菌保(bao)證(zheng)措施(shi)和驗證(zheng)。
注冊批和(he)商業批的生產工藝(yi)及批量原則上應保持一致(zhi)。
考察(cha)的關鍵質(zhi)量(liang)屬性可(ke)能包括但不限(xian)于以下內容(rong)：理化性質(zhi)（如性狀(zhuang)、黏度(du)，滲(shen)透壓摩(mo)爾濃度(du)，pH值/酸堿度(du)等），Zeta電位，粒子(zi)形態，粒徑及分布（如D10，D50，D90等），體外溶出/釋(shi)放行為，游離(li)和結合藥物，藥物晶型(xing)和結晶形態。
原則上應提供至少3批次參比制劑樣品的質量(liang)對比考察數據。
（三(san)）BE/臨床(chuang)試(shi)驗的考慮(lv)
應采用(yong)商業批量的樣品進(jin)行BE試(shi)驗(yan)和/或(huo)臨床試(shi)驗(yan)。
對于FDA或EMA已(yi)公(gong)布指導原(yuan)則(ze)的特定注射劑品種，建議(yi)參照其技(ji)術要求(qiu)開(kai)展(zhan)與(yu)參比制劑的對比研究。
改(gai)(gai)規(gui)(gui)(gui)格(ge)注射(she)劑(ji)(ji)(ji)系指與參比制劑(ji)(ji)(ji)不(bu)同(tong)規(gui)(gui)(gui)格(ge)的(de)(de)注射(she)劑(ji)(ji)(ji)。應結合(he)參比制劑(ji)(ji)(ji)規(gui)(gui)(gui)格(ge)的(de)(de)上市情況，充分論證(zheng)改(gai)(gai)規(gui)(gui)(gui)格(ge)的(de)(de)科學性、合(he)理性和必要性。注射(she)劑(ji)(ji)(ji)規(gui)(gui)(gui)格(ge)應在其(qi)使用(yong)(yong)說明(ming)書規(gui)(gui)(gui)定的(de)(de)用(yong)(yong)量(liang)(liang)范(fan)圍內，在適(shi)應癥相同(tong)的(de)(de)情況下，不(bu)得(de)改(gai)(gai)變注射(she)劑(ji)(ji)(ji)原批準的(de)(de)用(yong)(yong)法用(yong)(yong)量(liang)(liang)或適(shi)用(yong)(yong)人群，其(qi)規(gui)(gui)(gui)格(ge)一般不(bu)得(de)小于單次最小給藥劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)，也不(bu)得(de)大于單次最大給藥劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)。
九、藥(yao)品說(shuo)明書的(de)擬定(ding)
申(shen)請(qing)人需(xu)檢索并追蹤(zong)參比制(zhi)劑(ji)說明(ming)書的變(bian)更情況，參考最新版參比制(zhi)劑(ji)說明(ming)書，合理(li)擬定一致性評價藥(yao)品說明(ming)書。
藥(yao)品注冊標(biao)準收載檢(jian)驗項目少于藥(yao)典規定或質量指標(biao)低于藥(yao)典要求的，應執行藥(yao)典規定。
十一、無(wu)需(xu)開展一致性評(ping)價的品(pin)種
氯(lv)化(hua)鈉(na)注(zhu)射液、葡萄(tao)糖(tang)注(zhu)射液、葡萄(tao)糖(tang)氯(lv)化(hua)鈉(na)注(zhu)射液、注(zhu)射用水、部分(fen)放射性藥物（如锝〔99mTc〕）等品(pin)種無(wu)需(xu)開展一致性評(ping)價，需(xu)進行質(zhi)量提(ti)升研究(jiu)，滅(mie)菌工藝(yi)、濾器與包(bao)材(cai)選擇（含相容(rong)性研究(jiu)）等應(ying)符(fu)合相關技術(shu)要求。
1.ICH Steering Committee,Harmonised Tripartite Guideline Q8: Pharmaceutical Development. August, 2009
2.ICH Steering Committee.Harmonised Tripartite Guideline Q1A: Stability Testing of New Drug Substancesand Products. 2003
3.ICH Steering Committee.Harmonised Tripartite Guideline Q3D: Guideline for Elemental Impurities. 2014
4.ICH Steering Committee.Harmonised Tripartite Guideline M7: Assessment and Control of DNA Reactive(Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk.2017
5.國家食品藥(yao)品監督管理總(zong)局.《化(hua)學藥(yao)品新注冊分類申報資料要求（試(shi)行）》（2016年第80號）
6.化(hua)學藥(yao)品注射劑基本技(ji)術要(yao)求（試行(xing)）(國食藥(yao)監注〔2008〕7號)
7.國(guo)家食(shi)品(pin)藥品(pin)監督(du)管理總局(ju)藥品(pin)審評中心(xin).《滅(mie)菌/無菌工(gong)藝驗證指導原則(ze)》（征求意(yi)見稿）（2013年8月(yue)）
8.國家藥品(pin)監督管理局.《除(chu)菌(jun)過濾技術及應用指南》（2018年(nian)第85號）
9.國家食品(pin)藥(yao)品(pin)監(jian)督管理總(zong)局.《化學(xue)藥(yao)物（原(yuan)料藥(yao)和制劑）穩(wen)定(ding)性研究技術指導原(yuan)則（修訂）》（2015年(nian)第3號）
10.國(guo)家食品(pin)藥品(pin)監(jian)督管理總(zong)局.《化學藥品(pin)注(zhu)射劑與(yu)塑(su)料(liao)包裝材(cai)料(liao)相容(rong)性研究技(ji)術指導原則（試行(xing)）》（國(guo)食藥監(jian)注(zhu)〔2012〕267號）
11.國家(jia)食品(pin)藥(yao)品(pin)監督管理總局.《化學藥(yao)品(pin)注射劑與藥(yao)用(yong)玻璃包裝(zhuang)容器相容性研究技(ji)術指(zhi)導原(yuan)則（試行(xing)）》（2015年第(di)40號）
12.國(guo)家食品藥品監督管理總局.《化(hua)學藥品與彈(dan)性體密封件(jian)相(xiang)容(rong)性研(yan)究(jiu)技術(shu)指導原則（試行）》（2018年第14號(hao)）
13.國家藥品(pin)監督管理(li)局藥品(pin)審評中心(xin).《化學仿制藥注冊批生(sheng)產規(gui)模的一般性(xing)要求(qiu)（試行）》（2018年(nian)6月(yue)）
14.國家藥品監督(du)管理局.《化學仿制(zhi)(zhi)藥參比(bi)制(zhi)(zhi)劑遴選與(yu)確定(ding)程序》（2019年第25號）
15. 國家食品(pin)藥(yao)(yao)品(pin)監督管理局(ju).《關(guan)于加強藥(yao)(yao)用玻璃包裝注射(she)劑藥(yao)(yao)品(pin)監督管理的通知》(食藥(yao)(yao)監辦注〔2012〕132號)
16.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Office ofPharmaceutical Quality. Manual of Policies and Procedures (MAPP), Policy andProcedures, 5040.1, Product Quality Microbiology Information in the CommonTechnical Document - Quality (CTD-Q). January 2017
17.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance forIndustry: ANDA Submissions – Refuse-to-Receive Standards. December, 2016
18.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance forIndustry: ANDA Submissions – Refuse to Receive for Lack of Justification ofImpurity Limits. August 2016
19.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), and Center forVeterinary Medicine (CVM). Guidance for Industry for the SubmissionDocumentation for Sterilization Process Validation in Applications for Humanand Veterinary Drug Products. November 1994
20.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER) and Center forBiologics Evaluation and Research (CBER). Guidance for Industry: AllowableExcess Volume and Labeled Vial Fill Size in Injectable Drug and BiologicalProducts. June 2015
21.Food and DrugAdministration, Center for Biologics Evaluation and Research, Center for DrugEvaluation and Research, Center for Devices and Radiological Health, and Centerfor Veterinary Medicine. Guidance for Industry: Container and Closure SystemIntegrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the StabilityProtocol for Sterile Products. February 2008
22.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance forIndustry: Changes to an Approved NDA or ANDA. April 2004
23.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance forIndustry: ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products, Questionsand Answers. May 2014
24.USP <1207>、<1207.1>、<1207.2>、<1207.3>
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29.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation andResearch (CDER). Generic DrugDevelopment://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/AbbreviatedNewDrugApplicationANDAGenerics/ucm142112.htm
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31.European MedicinesAgency, Committee for Proprietary Medicine Products. Note for Guidance onIn-use Stability Testing of Human Medicine Products. September 2001.
32.EuropeanMedicines Agency, Committee for Proprietary Medicine Products. Note forGuidance on Inclusion of Antioxidants and Antimicrobial Preservatives inMedicine Products. January 1998.
已(yi)上(shang)市(shi)化學(xue)藥品注射劑仿制藥質量和療效
5.最終確定的處方(fang)組(zu)成(cheng)及生(sheng)產工藝情況(kuang)
說(shuo)明參(can)比制(zhi)劑的遴選和(he)確認情況(kuang)，并根據(ju)查閱文獻或專利信息(xi)資料(liao)，提供參(can)比制(zhi)劑處方組成以及生(sheng)產工藝(yi)概(gai)述（盡可能了解(jie)其特殊(shu)的、關鍵的工藝(yi)技(ji)術）、輔料(liao)與直接接觸(chu)藥品的包裝材料(liao)和(he)容器情況(kuang)，以及對(dui)參(can)比制(zhi)劑的考察等。
8.藥品說明書、起(qi)草說明及相關參考(kao)文獻(xian)：包括按(an)有關規定起(qi)草的藥品(pin)說(shuo)明(ming)(ming)書、說(shuo)明(ming)(ming)書各項內容的起(qi)草說(shuo)明(ming)(ming)、相(xiang)關文獻。
9.包裝、標(biao)簽(qian)設計樣(yang)稿(gao)。
10.藥學(xue)研究(jiu)信息(xi)匯總表
13.過敏性(xing)(xing)（局部、全身(shen)和(he)光敏毒性(xing)(xing)）、溶血性(xing)(xing)和(he)局部（血管、皮膚、粘膜、肌(ji)肉等）刺激(ji)性(xing)(xing)等特(te)殊安全性(xing)(xing)試驗資料(liao)及文獻資料(liao)。
14.其(qi)他非(fei)臨床研(yan)究資料
第1—5項及(ji)6.2項資(zi)料(liao)參照《化學藥品仿制藥口服固體制劑質量和療效一(yi)致(zhi)性(xing)評價申(shen)報資(zi)料(liao)要求（試行）》（2016年第120號）相關要求整理(li)。
第7項資料參照《化學(xue)藥品新注冊(ce)分(fen)類申報資料要(yao)求（試行(xing)）》（2016年第80號）及相關要(yao)求整理(li)。
參照《化學(xue)藥品新(xin)注冊(ce)分(fen)類申報資料(liao)要求（試行）》（2016年第(di)80號(hao)）第(di)二部(bu)分(fen)注冊(ce)分(fen)類4和5.2類相關要求整理。
參照《化學藥品新注冊分類申報資料要(yao)(yao)求(qiu)（試行）》（2016年(nian)第80號）相關要(yao)(yao)求(qiu)整理。
第13項適用于處方有改變的(de)品種。如無，注明不適(shi)用(yong)。
第14項(xiang)適用于(yu)特殊注射劑等需要(yao)提供其他非臨床研(yan)究資料的品種。如無(wu)，注明不適用。
（四）臨(lin)床試(shi)驗資料(liao)
參照《化學藥品新(xin)注冊(ce)分類申(shen)報資料要(yao)求（試行）》（2016年第(di)80號(hao)）相關要(yao)求整理。如無，注明不適用(yong)。
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