【行業新聞】國家藥監局綜合司公開征求關于注射劑仿制藥質量和療效一致性評價意見
來源(yuan)： 發(fa)布時(shi)間：2020-10-31 編輯(ji)：
為貫徹落實《國務院辦公廳關(guan)于(yu)開展仿(fang)(fang)(fang)制藥(yao)質(zhi)(zhi)量(liang)和(he)(he)(he)療效(xiao)(xiao)一致性(xing)評(ping)(ping)價(jia)的意(yi)見》（國辦發〔2016〕8號(hao)）、《關(guan)于(yu)仿(fang)(fang)(fang)制藥(yao)質(zhi)(zhi)量(liang)和(he)(he)(he)療效(xiao)(xiao)一致性(xing)評(ping)(ping)價(jia)有關(guan)事項的公告》（2018年(nian) 第102號(hao)），推進化(hua)學(xue)藥(yao)品注(zhu)射(she)劑仿(fang)(fang)(fang)制藥(yao)質(zhi)(zhi)量(liang)和(he)(he)(he)療效(xiao)(xiao)一致性(xing)評(ping)(ping)價(jia)工作，國家藥(yao)監(jian)局組織起(qi)草了《化(hua)學(xue)藥(yao)品注(zhu)射(she)劑仿(fang)(fang)(fang)制藥(yao)質(zhi)(zhi)量(liang)和(he)(he)(he)療效(xiao)(xiao)一致性(xing)評(ping)(ping)價(jia)技術(shu)要(yao)求(qiu)(qiu)(qiu)（征(zheng)求(qiu)(qiu)(qiu)意(yi)見稿）》、《已上市化(hua)學(xue)藥(yao)品注(zhu)射(she)劑仿(fang)(fang)(fang)制藥(yao)質(zhi)(zhi)量(liang)和(he)(he)(he)療效(xiao)(xiao)一致性(xing)評(ping)(ping)價(jia)申報資(zi)料(liao)要(yao)求(qiu)(qiu)(qiu)（征(zheng)求(qiu)(qiu)(qiu)意(yi)見稿）》，現向社(she)會公開征(zheng)求(qiu)(qiu)(qiu)意(yi)見。
申(shen)請人應全面(mian)了解已上市(shi)注射劑的國內外上市(shi)背景(jing)、安全性和有效性數據、上市(shi)后不良反(fan)應監測情況(kuang)，評價和確認其臨床價值。
申請人應按(an)照國(guo)家(jia)局(ju)發布(bu)的《化(hua)學仿制藥參比(bi)制劑(ji)遴選與(yu)確定程序》選擇參比(bi)制劑(ji)，參照本技術(shu)要求和國(guo)內外(wai)相關技術(shu)指導原(yuan)則開展一致(zhi)性評價研究工作。
三、處方工(gong)藝技(ji)術(shu)要求
注射劑(ji)(ji)中(zhong)輔(fu)料(liao)種(zhong)類和(he)用(yong)(yong)量通常(chang)應(ying)與參比制劑(ji)(ji)（RLD）相(xiang)同(tong)。輔(fu)料(liao)的用(yong)(yong)量相(xiang)同(tong)是指仿制藥輔(fu)料(liao)用(yong)(yong)量為參比制劑(ji)(ji)相(xiang)應(ying)輔(fu)料(liao)用(yong)(yong)量的95%—105%。如附(fu)帶(dai)專(zhuan)用(yong)(yong)溶(rong)劑(ji)(ji)，應(ying)與參比制劑(ji)(ji)的專(zhuan)用(yong)(yong)溶(rong)劑(ji)(ji)處方(fang)一致。
申請(qing)(qing)人可以(yi)提交與參比制劑抑菌劑、緩沖劑、pH調節劑、抗氧(yang)劑、金屬離(li)子(zi)絡合劑不同(tong)的處(chu)方，但(dan)需標(biao)注(zhu)不同(tong)之(zhi)處(chu)，闡述(shu)選擇的理由，并研究(jiu)證(zheng)明上(shang)述(shu)不同(tong)不影響所申請(qing)(qing)產(chan)品的安全性(xing)和有效性(xing)。
輔料的濃度(du)或用量(liang)需(xu)符合(he)FDA IID數(shu)據庫限度(du)要(yao)求，或提(ti)供充分(fen)依(yi)據。
過量(liang)投(tou)料(liao)建議參考ICH Q8相關要求。
注射劑滅菌(jun)/無菌(jun)工藝的研究和選(xuan)擇應參考國內外滅菌(jun)/無菌(jun)工藝驗(yan)證指導原(yuan)則(ze)進行。
按相關指導原則開展工藝研究(jiu)，確定(ding)生產(chan)工藝關鍵步驟和關鍵工藝參數(shu)。注意以下方面(mian)：
（1）為了有(you)效控(kong)制熱原（細菌內毒素），需加強對原輔包(bao)、生(sheng)產過程等的控(kong)制，注射劑生(sheng)產中不建議使用活性炭(tan)。
（2）根據生(sheng)產工(gong)藝(yi)(yi)進行(xing)(xing)過濾器相容(rong)性(xing)研(yan)究(jiu)(jiu)。根據溶液的特點和生(sheng)產工(gong)藝(yi)(yi)進行(xing)(xing)硅膠管等(deng)直接接觸藥液容(rong)器的相容(rong)性(xing)研(yan)究(jiu)(jiu)。
（3）如參比(bi)制劑(ji)(ji)存在過量(liang)灌裝，仿制藥的過量(liang)灌裝宜(yi)與參比(bi)制劑(ji)(ji)保持(chi)一致，如不一致需(xu)提供合理性論(lun)證。
對于終端滅菌藥品，至少(shao)進行并(bing)提(ti)交以(yi)下驗(yan)證報(bao)告：
• 直(zhi)接接觸藥品(pin)的內包材的除熱原(yuan)驗證或(huo)供應(ying)商(shang)出具的相關證明(ming)資料；
• 包裝系統密封性驗證(zheng)，方法(fa)需經適當的驗證(zheng)；
• 保(bao)持時間（含化學和微生(sheng)物）驗證(zheng)。
對于無菌(jun)灌裝產品(pin)，至少進行并(bing)提(ti)交以(yi)下驗證報告：
• 除菌工(gong)藝的細菌截留驗(yan)證；
• 如不采(cai)用過濾除菌(jun)而采(cai)用其他方法滅(mie)菌(jun)，提供料(liao)液/大包裝(zhuang)藥的(de)滅(mie)菌(jun)驗證；
• 直接接觸無菌物(wu)料和(he)產(chan)品的(de)容(rong)器密封系統(tong)的(de)滅菌驗證；
• 直(zhi)接接觸產品內包材的除熱(re)原驗證(zheng)或供應商(shang)出具的相關證(zheng)明資料；
• 無(wu)菌(jun)工藝(yi)模(mo)擬試驗驗證，并(bing)明確試驗失敗后(hou)需要采(cai)取的措(cuo)施；
• 包(bao)裝系(xi)統密封性(xing)驗(yan)證(zheng)，方法需經適(shi)當的驗(yan)證(zheng)；
• 保持時間（含化學(xue)和(he)微(wei)生物）驗證。
提供工(gong)藝(yi)驗(yan)(yan)證(zheng)資料(liao)，包括工(gong)藝(yi)驗(yan)(yan)證(zheng)方案(an)和驗(yan)(yan)證(zheng)報告。
3.滅菌(jun)/無菌(jun)工(gong)藝控(kong)制
基于產(chan)品開發(fa)及驗證結果，確定滅菌(jun)/無菌(jun)工(gong)藝控制(zhi)要求，如滅菌(jun)參(can)數（溫度、時(shi)間、裝載方式）/除(chu)菌(jun)過濾(lv)(lv)參(can)數（除(chu)菌(jun)濾(lv)(lv)器(qi)上下(xia)游壓差、濾(lv)(lv)器(qi)使(shi)用時(shi)間/次數、濾(lv)(lv)器(qi)完整性測試等），生產(chan)關(guan)鍵步驟(zou)的時(shi)間/保持(chi)時(shi)間。
對采用除菌(jun)(jun)(jun)過(guo)濾工藝(yi)(yi)料(liao)液的除菌(jun)(jun)(jun)過(guo)濾前微(wei)生物(wu)(wu)負荷進(jin)行常規中(zhong)(zhong)控監(jian)(jian)測(ce)(ce)；對采用殘存(cun)概(gai)率滅菌(jun)(jun)(jun)工藝(yi)(yi)料(liao)液的滅菌(jun)(jun)(jun)前微(wei)生物(wu)(wu)負荷進(jin)行常規中(zhong)(zhong)控監(jian)(jian)測(ce)(ce)；對采用過(guo)度(du)殺滅工藝(yi)(yi)料(liao)液的滅菌(jun)(jun)(jun)前微(wei)生物(wu)(wu)負荷可以(yi)進(jin)行放寬(kuan)頻(pin)率的監(jian)(jian)測(ce)(ce)。
4.注(zhu)冊(ce)批(pi)樣品批(pi)量參照(zhao)發布的(de)《化學(xue)仿制藥注(zhu)冊(ce)批(pi)生產規模的(de)一般性要求（試行）》執行。
同(tong)時應提(ti)交(jiao)注冊批批生產(chan)記錄及生產(chan)工藝(yi)信息表。
制劑(ji)(ji)生(sheng)產商需(xu)結合原(yuan)料藥生(sheng)產工(gong)藝(yi)，根據現有指導原(yuan)則和相(xiang)關(guan)文件（含(han)國家局2008年(nian)7號文）對(dui)原(yuan)料藥的質量(liang)進(jin)行充分(fen)研究與(yu)評估(gu)，必要時修訂有關(guan)物(wu)質檢查方法，增加溶(rong)液澄清(qing)度(du)與(yu)顏色、溶(rong)劑(ji)(ji)殘留、細菌內毒素(su)、微生(sheng)物(wu)限度(du)等(deng)檢查，并提供(gong)相(xiang)關(guan)的驗證資料，以滿(man)足(zu)注射劑(ji)(ji)工(gong)藝(yi)和質量(liang)的控制要求；同時需(xu)關(guan)注對(dui)元素(su)雜質和致突變雜質的研究和評估(gu)。
制劑(ji)生(sheng)產(chan)商需(xu)(xu)根(gen)據注射劑(ji)持(chi)續穩定生(sheng)產(chan)的(de)需(xu)(xu)要，對(dui)原(yuan)料藥來源和質量進(jin)行(xing)全(quan)面的(de)審計和評估，在(zai)后續的(de)商業化生(sheng)產(chan)中保證供應(ying)鏈的(de)穩定。如(ru)發生(sheng)變更，需(xu)(xu)進(jin)行(xing)研究并(bing)按(an)相關技(ji)術(shu)指導(dao)原(yuan)則進(jin)行(xing)研究和申報。
輔料應(ying)符(fu)合注射用要求(qiu)，制(zhi)定嚴格(ge)的內控標(biao)準。除特殊(shu)情況外(wai)，應(ying)符(fu)合現行中國藥典要求(qiu)。
（三(san)）直接接觸(chu)藥品的包裝(zhuang)材料和(he)容器
注射劑使用的(de)直接(jie)接(jie)觸藥品(pin)的(de)包裝材(cai)料和容器應符(fu)合國家局頒布的(de)包材(cai)標準，或USP、EP、JP的(de)要求。
根據(ju)藥品的(de)特性(xing)和臨床使(shi)用情(qing)況選擇能(neng)保證藥品質量的(de)包裝(zhuang)材料和容器。
按(an)照《化(hua)學藥品注射劑與(yu)塑(su)料包(bao)(bao)裝材料相容(rong)(rong)性(xing)(xing)研究技(ji)術(shu)指(zhi)導原則(ze)(ze)（試行(xing)）》、《化(hua)學藥品注射劑與(yu)藥用(yong)玻璃包(bao)(bao)裝容(rong)(rong)器相容(rong)(rong)性(xing)(xing)研究技(ji)術(shu)指(zhi)導原則(ze)(ze)（試行(xing)）》、《化(hua)學藥品與(yu)彈性(xing)(xing)體(ti)密封件相容(rong)(rong)性(xing)(xing)研究技(ji)術(shu)指(zhi)導原則(ze)(ze)（試行(xing)）》等相關技(ji)術(shu)指(zhi)導原則(ze)(ze)開(kai)展包(bao)(bao)裝材料和容(rong)(rong)器的相容(rong)(rong)性(xing)(xing)研究。
根據加速試(shi)驗和長期試(shi)驗研(yan)究(jiu)結果(guo)確定(ding)所采(cai)用的(de)包裝材料(liao)和容(rong)器(qi)的(de)合理性(xing)，建議(yi)在穩定(ding)性(xing)考察過程中增加樣品倒置等(deng)考察，以全面研(yan)究(jiu)內容(rong)物與(yu)膠塞等(deng)密(mi)封組件的(de)相容(rong)性(xing)。
注射劑使(shi)用的(de)包裝(zhuang)材料(liao)和容器(qi)的(de)質(zhi)量和性能不得低(di)于參(can)比制劑，以(yi)保證藥(yao)品(pin)質(zhi)量與參(can)比制劑一致。
五、質量(liang)研究與控制技術(shu)要求
（一）建議根據產品特性和相關(guan)技術指導原則科學(xue)設(she)計試(shi)驗(yan)(yan)，提供充分(fen)的試(shi)驗(yan)(yan)資料與文獻資料。
（二(er)）根據(ju)目標產(chan)品的(de)質(zhi)量(liang)概(gai)況（QTPP）確(que)立制劑的(de)關鍵(jian)質(zhi)量(liang)屬(shu)性(xing)（CQA），通(tong)常注射劑的(de)CQA包括但不(bu)限于(yu)以下研(yan)究：性(xing)狀、鑒別、復(fu)溶(rong)(rong)(rong)時(shi)間、分散時(shi)間、粒(li)徑分布、復(fu)溶(rong)(rong)(rong)溶(rong)(rong)(rong)液(ye)性(xing)狀、溶(rong)(rong)(rong)液(ye)澄(cheng)清度、溶(rong)(rong)(rong)液(ye)顏(yan)色、滲(shen)透壓/滲(shen)透壓比(bi)、pH值(zhi)/酸堿度、水分、裝量(liang)、裝量(liang)/重量(liang)差(cha)異(yi)、含量(liang)均勻度、可(ke)見異(yi)物(wu)、不(bu)溶(rong)(rong)(rong)性(xing)微粒(li)、細菌(jun)內毒素、無(wu)菌(jun)、元(yuan)素雜質(zhi)、殘(can)留溶(rong)(rong)(rong)劑、有(you)關物(wu)質(zhi)（異(yi)構體）、原(yuan)料藥晶型/粒(li)度、含量(liang)等。
重點對制劑的(de)降(jiang)解產(chan)物(wu)進(jin)行(xing)研究，包(bao)括原料(liao)(liao)藥(yao)的(de)降(jiang)解產(chan)物(wu)或(huo)者原料(liao)(liao)藥(yao)與輔料(liao)(liao)和/或(huo)內(nei)包(bao)材的(de)反應產(chan)物(wu)。原料(liao)(liao)藥(yao)的(de)工(gong)藝雜(za)質(zhi)一般(ban)不需要在(zai)制劑中(zhong)進(jin)行(xing)監(jian)測或(huo)說明。
根據產品的特點，按照相關技(ji)術指(zhi)導原則(ze)以及國內外藥(yao)典(dian)的收(shou)載情況，科學合(he)理的選(xuan)擇有(you)關物質檢查方(fang)法，并(bing)進行(xing)規(gui)范的方(fang)法學驗證。
結合相關技術指(zhi)導原則要求，參考參比(bi)制劑的研(yan)究信息和(he)國(guo)內(nei)外藥典收(shou)載的雜質信息，制定合理的有關物質限度(du)。
對于存在幾何異構體(ti)和手性異構體(ti)等情況(kuang)，根據(ju)產(chan)品特點和生產(chan)工藝等方面的研究，確定是否訂(ding)入標準。
根據相關(guan)文獻(xian)、參(can)比制(zhi)劑的情況，通過對生產工藝(yi)、產品(pin)降解途徑(jing)的分析(xi)，判斷是否可能產生潛在的致(zhi)突變雜(za)質(zhi)，必(bi)要時(shi)進(jin)行針對性的研究，根據研究結果按照相關(guan)技術指導原則進(jin)行控制(zhi)。
根據ICH Q3D的規定，通(tong)過科學和基于(yu)風險的評估來確定制劑中元素雜(za)(za)質(zhi)的控制策(ce)略，包括(kuo)原輔包、生產設備等可能引入的元素雜(za)(za)質(zhi)。
（三）自研產(chan)品應與參(can)比制劑(ji)進(jin)行全面的質(zhi)(zhi)(zhi)量對比（含雜質(zhi)(zhi)(zhi)譜對比），保證(zheng)自研產(chan)品與參(can)比制劑(ji)質(zhi)(zhi)(zhi)量一(yi)致。參(can)比制劑(ji)原則上應提(ti)供多批次樣(yang)品的考察數(shu)據，考察與一(yi)致性評價緊密相(xiang)關的關鍵質(zhi)(zhi)(zhi)量屬性。
注射劑(ji)(ji)穩定(ding)性(xing)研(yan)究(jiu)內容包括(kuo)影(ying)響因素試驗、加速試驗和(he)長(chang)期(qi)試驗，必要時(shi)應(ying)進(jin)(jin)行中(zhong)(zhong)間條件試驗考察。對(dui)低溫(wen)下可能不穩定(ding)的注射劑(ji)(ji)建(jian)議進(jin)(jin)行低溫(wen)試驗和(he)凍融試驗。依(yi)據(ju)參(can)(can)(can)比制(zhi)劑(ji)(ji)說(shuo)明書進(jin)(jin)行臨床(chuang)(chuang)配伍(wu)穩定(ding)性(xing)研(yan)究(jiu)，對(dui)于穩定(ding)性(xing)差的產品(pin)(pin)，臨床(chuang)(chuang)配伍(wu)穩定(ding)性(xing)研(yan)究(jiu)應(ying)至少包括(kuo)兩批自制(zhi)樣品(pin)(pin)（建(jian)議其中(zhong)(zhong)一批為近效期(qi)樣品(pin)(pin)），其他產品(pin)(pin)可采用一批自制(zhi)樣品(pin)(pin)；若在臨床(chuang)(chuang)配伍(wu)過程中(zhong)(zhong)質量發生顯著(zhu)性(xing)變化(hua)，需與參(can)(can)(can)比制(zhi)劑(ji)(ji)進(jin)(jin)行有針對(dui)性(xing)的對(dui)比研(yan)究(jiu)，證明其變化(hua)幅度與參(can)(can)(can)比制(zhi)劑(ji)(ji)等同。
參(can)照ICH Q1B要求進行(xing)光(guang)照穩定性(xing)研究。
注射(she)劑穩(wen)(wen)定性(xing)(xing)(xing)研(yan)究的(de)(de)加速(su)試驗、長期試驗應在(zai)符合(he)GMP條件下進(jin)行(xing)(xing)，可綜合(he)考慮(lv)申報注射(she)劑產品的(de)(de)特點，如產品規格、容(rong)器、裝(zhuang)(zhuang)量(liang)、原輔(fu)料濃度等，按照相關技(ji)術(shu)指導原則設計穩(wen)(wen)定性(xing)(xing)(xing)研(yan)究方(fang)案，考察在(zai)貯藏(zang)過程(cheng)中易發生(sheng)變(bian)化的(de)(de)，可能影(ying)響制(zhi)劑質量(liang)、安全性(xing)(xing)(xing)和/或(huo)有效性(xing)(xing)(xing)的(de)(de)項目。若注射(she)劑處(chu)方(fang)中含有抗氧(yang)劑、抑菌劑等輔(fu)料，在(zai)穩(wen)(wen)定性(xing)(xing)(xing)研(yan)究中還要考察這些輔(fu)料含量(liang)的(de)(de)變(bian)化情(qing)況。穩(wen)(wen)定性(xing)(xing)(xing)考察初期和末期進(jin)行(xing)(xing)無菌檢查，其(qi)他(ta)時間點可采用(yong)包(bao)裝(zhuang)(zhuang)系統密封性(xing)(xing)(xing)替代。包(bao)裝(zhuang)(zhuang)系統密封性(xing)(xing)(xing)可采用(yong)物(wu)理(li)完(wan)整(zheng)測(ce)試方(fang)法(fa)（例如壓(ya)力/真空衰減等）進(jin)行(xing)(xing)檢測(ce)，并進(jin)行(xing)(xing)方(fang)法(fa)學驗證。一般應提供不少于(yu)6個(ge)月的(de)(de)穩(wen)(wen)定性(xing)(xing)(xing)研(yan)究數據。
根據穩(wen)定性研(yan)究結果，參考參比制劑信息確(que)定貯藏條件，仿制藥的穩(wen)定性應(ying)不低于參比制劑。
申請人(ren)需(xu)提交穩(wen)定(ding)(ding)性(xing)(xing)研究方(fang)(fang)案(an)和承(cheng)諾。穩(wen)定(ding)(ding)性(xing)(xing)研究方(fang)(fang)案(an)至(zhi)少包括(kuo)樣(yang)品批(pi)(pi)次(ci)、樣(yang)品數(shu)量、試驗(yan)地點、放置條(tiao)件、取(qu)樣(yang)時間點、考(kao)察指標、分(fen)析方(fang)(fang)法及可接(jie)受限度。通常，承(cheng)諾批(pi)(pi)次(ci)的(de)穩(wen)定(ding)(ding)性(xing)(xing)試驗(yan)方(fang)(fang)案(an)與申報(bao)批(pi)(pi)次(ci)的(de)方(fang)(fang)案(an)相同(tong)，若有(you)變(bian)化(hua)，需(xu)提供科學(xue)合(he)理(li)的(de)理(li)由。申請人(ren)需(xu)承(cheng)諾在產品獲得批(pi)(pi)準后，繼續(xu)對工藝驗(yan)證批(pi)(pi)進行穩(wen)定(ding)(ding)性(xing)(xing)考(kao)察；商(shang)業化(hua)批(pi)(pi)量發生變(bian)化(hua)時，需(xu)對最初(chu)通過生產驗(yan)證的(de)3批(pi)(pi)商(shang)業化(hua)規模生產的(de)產品進行穩(wen)定(ding)(ding)性(xing)(xing)試驗(yan)。
七、特殊注射劑一致(zhi)性評價(jia)的基(ji)本考慮(lv)
特殊(shu)注射(she)劑(ji)(ji)（如脂質(zhi)體、靜脈(mo)乳、微球、混懸型注射(she)劑(ji)(ji)等(deng)）一致(zhi)性評價在按(an)照上述技術要求(qiu)開展研究的(de)(de)同時，還需根據(ju)特殊(shu)注射(she)劑(ji)(ji)的(de)(de)特點(dian)，參照FDA、EMA發布的(de)(de)特殊(shu)制(zhi)劑(ji)(ji)相(xiang)關(guan)(guan)技術要求(qiu)，科學設計試(shi)驗。建議關(guan)(guan)注以下問(wen)題：
處方原(yuan)則上(shang)應與(yu)參(can)比制劑一致，建議對輔(fu)(fu)料(liao)的型號及可能影響(xiang)注射(she)劑體(ti)內行為(wei)的輔(fu)(fu)料(liao)的CQA進行研究(jiu)。
特殊注(zhu)射劑的(de)生(sheng)產工藝(yi)可能影響(xiang)藥物(wu)體內行(xing)為(wei)，需(xu)深入研究；對于采用無(wu)菌工藝(yi)生(sheng)產的(de)特殊注(zhu)射劑，需(xu)特別(bie)注(zhu)意(yi)各(ge)生(sheng)產步驟(zou)的(de)無(wu)菌保(bao)證措施(shi)和驗證。
注(zhu)冊批和(he)商業(ye)批的生產工藝及批量原則上應保持一致。
考(kao)察(cha)的關鍵質(zhi)量屬性可能包括但不限于以(yi)下內容：理化性質(zhi)（如性狀、黏度，滲透壓摩爾濃度，pH值/酸堿度等），Zeta電位，粒子形態(tai)，粒徑及分布(bu)（如D10，D50，D90等），體外溶出/釋放行為，游離和(he)結(jie)合藥(yao)物(wu)，藥(yao)物(wu)晶(jing)型和(he)結(jie)晶(jing)形態(tai)。
原(yuan)則上應提供至少3批次(ci)參比制劑樣品的質量對(dui)比考察(cha)數據。
應采用商業批(pi)量的(de)樣品進行BE試驗(yan)和(he)/或臨床試驗(yan)。
對(dui)于FDA或EMA已公(gong)布指導原則的(de)特(te)定注射劑品(pin)種，建議參(can)照(zhao)其(qi)技術要(yao)求開展與(yu)參(can)比(bi)制劑的(de)對(dui)比(bi)研究(jiu)。
改規(gui)(gui)格(ge)(ge)注射(she)劑系指與(yu)參比(bi)制劑不(bu)同(tong)規(gui)(gui)格(ge)(ge)的(de)注射(she)劑。應結合參比(bi)制劑規(gui)(gui)格(ge)(ge)的(de)上市情況(kuang)，充(chong)分論證(zheng)改規(gui)(gui)格(ge)(ge)的(de)科學性、合理性和必要性。注射(she)劑規(gui)(gui)格(ge)(ge)應在其使用說(shuo)明書規(gui)(gui)定的(de)用量(liang)(liang)范(fan)圍(wei)內，在適應癥相同(tong)的(de)情況(kuang)下，不(bu)得改變(bian)注射(she)劑原(yuan)批準的(de)用法(fa)用量(liang)(liang)或適用人群，其規(gui)(gui)格(ge)(ge)一般不(bu)得小于單(dan)(dan)次最小給藥(yao)劑量(liang)(liang)，也不(bu)得大(da)(da)于單(dan)(dan)次最大(da)(da)給藥(yao)劑量(liang)(liang)。
申(shen)請人需(xu)檢索并(bing)追蹤參(can)比制劑說明書的(de)變更情況(kuang)，參(can)考最新版參(can)比制劑說明書，合理(li)擬定一致性(xing)評價藥品(pin)說明書。
藥品(pin)注冊(ce)標準收載檢驗項(xiang)目少于藥典規定或質量指標低于藥典要求的，應執行藥典規定。
氯(lv)化(hua)鈉(na)注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯(lv)化(hua)鈉(na)注射液、注射用水、部分放(fang)射性藥物（如锝〔99mTc〕）等(deng)(deng)品種無(wu)需開展一致(zhi)性評價(jia)，需進行質量提(ti)升研究，滅菌工藝、濾(lv)器(qi)與包材選擇（含相容性研究）等(deng)(deng)應符合相關技(ji)術要求。
1.ICH Steering Committee,Harmonised Tripartite Guideline Q8: Pharmaceutical Development. August, 2009
2.ICH Steering Committee.Harmonised Tripartite Guideline Q1A: Stability Testing of New Drug Substancesand Products. 2003
3.ICH Steering Committee.Harmonised Tripartite Guideline Q3D: Guideline for Elemental Impurities. 2014
4.ICH Steering Committee.Harmonised Tripartite Guideline M7: Assessment and Control of DNA Reactive(Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk.2017
5.國(guo)家食(shi)品藥品監督管(guan)理總局.《化學藥品新(xin)注(zhu)冊分類(lei)申報(bao)資料要求（試行(xing)）》（2016年第(di)80號）
6.化學藥(yao)品(pin)注射劑基本技術要求（試(shi)行）(國食藥(yao)監注〔2008〕7號(hao))
7.國家食(shi)品(pin)(pin)藥品(pin)(pin)監督管理總局藥品(pin)(pin)審評中心(xin).《滅菌(jun)/無(wu)菌(jun)工藝驗證指(zhi)導(dao)原則(ze)》（征(zheng)求(qiu)意見稿）（2013年8月）
8.國家藥品監督管理(li)局.《除菌(jun)過濾(lv)技(ji)術及應(ying)用指南》（2018年第85號）
9.國(guo)家食(shi)品藥(yao)品監(jian)督(du)管理總局.《化(hua)學(xue)藥(yao)物（原料藥(yao)和制(zhi)劑(ji)）穩定性(xing)研究技術指(zhi)導(dao)原則（修訂）》（2015年(nian)第(di)3號(hao)）
10.國家食(shi)品藥品監督(du)管理總(zong)局(ju).《化(hua)學藥品注射劑(ji)與塑料(liao)(liao)包(bao)裝材料(liao)(liao)相容性(xing)研究技(ji)術指導原則（試行）》（國食(shi)藥監注〔2012〕267號）
11.國家食品(pin)藥(yao)品(pin)監督(du)管理總局.《化學(xue)藥(yao)品(pin)注射(she)劑與藥(yao)用玻璃包裝容器相(xiang)容性研究技術指(zhi)導原則（試(shi)行）》（2015年第40號(hao)）
12.國(guo)家(jia)食品藥品監督管理總局.《化學藥品與彈性體密封件(jian)相容性研究技術指導(dao)原(yuan)則（試行）》（2018年第14號(hao)）
13.國家藥(yao)品監督(du)管理局藥(yao)品審評中心.《化(hua)學仿制藥(yao)注(zhu)冊批生(sheng)產規(gui)模(mo)的一般性要求(qiu)（試行）》（2018年6月(yue)）
14.國(guo)家藥(yao)品(pin)監督管理局.《化(hua)學(xue)仿制藥(yao)參比(bi)制劑遴選(xuan)與確(que)定程序》（2019年第(di)25號）
15. 國家食(shi)品藥(yao)品監(jian)(jian)督管理(li)局.《關(guan)于加強藥(yao)用(yong)玻(bo)璃(li)包裝注射劑藥(yao)品監(jian)(jian)督管理(li)的通知》(食(shi)藥(yao)監(jian)(jian)辦(ban)注〔2012〕132號)
16.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Office ofPharmaceutical Quality. Manual of Policies and Procedures (MAPP), Policy andProcedures, 5040.1, Product Quality Microbiology Information in the CommonTechnical Document - Quality (CTD-Q). January 2017
17.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance forIndustry: ANDA Submissions – Refuse-to-Receive Standards. December, 2016
18.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance forIndustry: ANDA Submissions – Refuse to Receive for Lack of Justification ofImpurity Limits. August 2016
19.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), and Center forVeterinary Medicine (CVM). Guidance for Industry for the SubmissionDocumentation for Sterilization Process Validation in Applications for Humanand Veterinary Drug Products. November 1994
20.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER) and Center forBiologics Evaluation and Research (CBER). Guidance for Industry: AllowableExcess Volume and Labeled Vial Fill Size in Injectable Drug and BiologicalProducts. June 2015
21.Food and DrugAdministration, Center for Biologics Evaluation and Research, Center for DrugEvaluation and Research, Center for Devices and Radiological Health, and Centerfor Veterinary Medicine. Guidance for Industry: Container and Closure SystemIntegrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the StabilityProtocol for Sterile Products. February 2008
22.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance forIndustry: Changes to an Approved NDA or ANDA. April 2004
23.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance forIndustry: ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products, Questionsand Answers. May 2014
24.USP <1207>、<1207.1>、<1207.2>、<1207.3>
25.European MedicinesAgency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP).EMA/CHMP/QWP/799402/2011: Reflection Paper on the Pharmaceutical Development ofIntravenous Medicinal Products Containing Active Substances Solubilised inMicellar Systems.
26.European MedicinesAgency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on theInvestigation of Bioequivalence. January 2010
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29.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation andResearch (CDER). Generic DrugDevelopment://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/AbbreviatedNewDrugApplicationANDAGenerics/ucm142112.htm
30.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Office ofGeneric Drugs. Filing Review of Abbreviated New Drug Applications, MAPP5200.14. September 2017.
31.European MedicinesAgency, Committee for Proprietary Medicine Products. Note for Guidance onIn-use Stability Testing of Human Medicine Products. September 2001.
32.EuropeanMedicines Agency, Committee for Proprietary Medicine Products. Note forGuidance on Inclusion of Antioxidants and Antimicrobial Preservatives inMedicine Products. January 1998.
已上(shang)市化學藥品注射劑(ji)仿制藥質(zhi)量和療效(xiao)
5.最終確定的(de)處方組成及(ji)生產工藝情況
說明參比制(zhi)劑(ji)的遴(lin)選和確認情(qing)況，并根據查(cha)閱(yue)文獻或(huo)專利信(xin)息資料(liao)(liao)，提供參比制(zhi)劑(ji)處方組成(cheng)以(yi)(yi)及生產工藝概述（盡可能了解其特殊的、關鍵的工藝技術）、輔料(liao)(liao)與(yu)直接接觸藥品的包裝材料(liao)(liao)和容(rong)器情(qing)況，以(yi)(yi)及對參比制(zhi)劑(ji)的考察等。
8.藥品說明書、起草說明及相關參考(kao)文獻(xian)：包括按有關規定起草的藥品說(shuo)(shuo)(shuo)明書、說(shuo)(shuo)(shuo)明書各項內容的起草說(shuo)(shuo)(shuo)明、相關文獻。
13.過敏(min)性（局部、全身和光敏(min)毒(du)性）、溶(rong)血性和局部（血管、皮膚(fu)、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗(yan)資料(liao)及文獻(xian)資料(liao)。
第(di)1—5項及6.2項資料(liao)參照《化(hua)學藥品仿制藥口服固(gu)體制劑質量和(he)療效一致性評價申報資料(liao)要求（試行）》（2016年第(di)120號）相關(guan)要求整(zheng)理。
第7項資(zi)料參照《化(hua)學藥品新注冊分類申報資(zi)料要求(qiu)（試(shi)行）》（2016年第80號）及相關要求(qiu)整理。
參照(zhao)《化學藥(yao)品新注冊(ce)分(fen)類申報資料要(yao)(yao)求（試行）》（2016年第(di)80號）第(di)二部分(fen)注冊(ce)分(fen)類4和5.2類相關要(yao)(yao)求整理。
參照《化學藥品新注(zhu)冊分類申報資料(liao)要(yao)求（試行）》（2016年(nian)第(di)80號(hao)）相(xiang)關要(yao)求整理(li)。
第13項適用于處方有改變的品種。如無，注明不(bu)適用。
第14項適用(yong)于特殊注射劑等需(xu)要提供其他非臨床研究資料的品種。如無，注明不(bu)適用。
參照《化學藥品新注冊分類(lei)申報資料(liao)要求（試行）》（2016年第80號）相關要求整理。如無(wu)，注(zhu)明(ming)不適(shi)用(yong)。
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