【行業新聞】國家藥監局綜合司公開征求關于注射劑仿制藥質量和療效一致性評價意見
來源： 發布時間：2020-10-31 編(bian)輯：
為貫徹(che)落(luo)實《國(guo)務院辦公(gong)(gong)廳關(guan)(guan)于(yu)開(kai)展仿(fang)(fang)制(zhi)藥(yao)(yao)(yao)(yao)質(zhi)量和(he)(he)療效一(yi)致(zhi)性評(ping)(ping)價(jia)的(de)意見》（國(guo)辦發〔2016〕8號）、《關(guan)(guan)于(yu)仿(fang)(fang)制(zhi)藥(yao)(yao)(yao)(yao)質(zhi)量和(he)(he)療效一(yi)致(zhi)性評(ping)(ping)價(jia)有關(guan)(guan)事項的(de)公(gong)(gong)告》（2018年(nian) 第102號），推進化(hua)學(xue)(xue)藥(yao)(yao)(yao)(yao)品注射(she)劑仿(fang)(fang)制(zhi)藥(yao)(yao)(yao)(yao)質(zhi)量和(he)(he)療效一(yi)致(zhi)性評(ping)(ping)價(jia)工作，國(guo)家藥(yao)(yao)(yao)(yao)監局(ju)組織(zhi)起(qi)草了《化(hua)學(xue)(xue)藥(yao)(yao)(yao)(yao)品注射(she)劑仿(fang)(fang)制(zhi)藥(yao)(yao)(yao)(yao)質(zhi)量和(he)(he)療效一(yi)致(zhi)性評(ping)(ping)價(jia)技術要求(qiu)（征(zheng)求(qiu)意見稿）》、《已上市化(hua)學(xue)(xue)藥(yao)(yao)(yao)(yao)品注射(she)劑仿(fang)(fang)制(zhi)藥(yao)(yao)(yao)(yao)質(zhi)量和(he)(he)療效一(yi)致(zhi)性評(ping)(ping)價(jia)申報資料要求(qiu)（征(zheng)求(qiu)意見稿）》，現(xian)向社會公(gong)(gong)開(kai)征(zheng)求(qiu)意見。
申(shen)請人應全面了解(jie)已(yi)上市注(zhu)射劑(ji)的國(guo)內外上市背景、安全性和有效性數據、上市后不良(liang)反應監測情況，評價(jia)和確(que)認其臨床價(jia)值。
申請(qing)人應按照國家局發布的《化學仿制(zhi)藥(yao)參比制(zhi)劑遴選與確(que)定(ding)程序》選擇參比制(zhi)劑，參照本技術(shu)要求(qiu)和國內外相(xiang)關技術(shu)指導原則開展一致性評價研究工作。
注射劑(ji)中輔料種類和用(yong)量通常應(ying)與(yu)參比制劑(ji)（RLD）相(xiang)同。輔料的(de)用(yong)量相(xiang)同是指仿制藥輔料用(yong)量為參比制劑(ji)相(xiang)應(ying)輔料用(yong)量的(de)95%—105%。如附帶專(zhuan)用(yong)溶(rong)劑(ji)，應(ying)與(yu)參比制劑(ji)的(de)專(zhuan)用(yong)溶(rong)劑(ji)處方一致。
申(shen)請人可以提交與參比制劑抑菌劑、緩沖(chong)劑、pH調(diao)節劑、抗氧劑、金屬離子絡(luo)合劑不同(tong)的(de)處(chu)方，但需標(biao)注不同(tong)之(zhi)處(chu)，闡述選(xuan)擇的(de)理由，并(bing)研究證明上述不同(tong)不影(ying)響所申(shen)請產品(pin)的(de)安(an)全性和有效(xiao)性。
輔料的濃度或用量需符合FDA IID數(shu)據庫限(xian)度要求，或提供充(chong)分依據。
過(guo)量投料建議參考ICH Q8相關(guan)要求。
注射劑滅(mie)(mie)菌/無(wu)(wu)菌工藝(yi)的研究和選擇(ze)應參(can)考國內外滅(mie)(mie)菌/無(wu)(wu)菌工藝(yi)驗(yan)證指導原則進行。
按相(xiang)關(guan)指(zhi)導原則開展工(gong)藝研究，確定(ding)生產工(gong)藝關(guan)鍵步驟和關(guan)鍵工(gong)藝參數。注(zhu)意以下(xia)方面：
（1）為了有效控制(zhi)熱原(yuan)（細(xi)菌內(nei)毒素），需加(jia)強(qiang)對原(yuan)輔包、生產(chan)過(guo)程等的控制(zhi)，注射劑生產(chan)中不建(jian)議使用活(huo)性炭。
（2）根據生產工(gong)藝(yi)進行過濾(lv)器相容(rong)性研究。根據溶液的特點和生產工(gong)藝(yi)進行硅膠管等直接(jie)接(jie)觸藥液容(rong)器的相容(rong)性研究。
（3）如參比制(zhi)劑存(cun)在過(guo)量灌裝(zhuang)，仿制(zhi)藥的過(guo)量灌裝(zhuang)宜與參比制(zhi)劑保持一致(zhi)，如不(bu)一致(zhi)需提(ti)供合理性論證(zheng)。
對(dui)于終(zhong)端(duan)滅菌藥(yao)品，至少進行并(bing)提(ti)交(jiao)以下驗(yan)證報告：
• 直接接觸(chu)藥(yao)品(pin)的(de)內(nei)包材的(de)除(chu)熱原驗證或供應(ying)商出具的(de)相(xiang)關證明資料；
• 包裝系(xi)統(tong)密封性驗(yan)證(zheng)(zheng)，方(fang)法需(xu)經(jing)適當(dang)的(de)驗(yan)證(zheng)(zheng)；
• 保持時間（含化學和(he)微生(sheng)物）驗(yan)證(zheng)。
對于無菌灌裝(zhuang)產(chan)品，至少進(jin)行(xing)并提交(jiao)以下驗證報告：
• 除(chu)菌(jun)工藝的細菌(jun)截(jie)留驗證；
• 如不采用過濾除菌(jun)(jun)而采用其他方(fang)法滅菌(jun)(jun)，提供(gong)料液/大包裝(zhuang)藥的滅菌(jun)(jun)驗證；
• 直接接觸無菌(jun)物(wu)料和產(chan)品的容器(qi)密封系(xi)統的滅菌(jun)驗證；
• 直(zhi)接接觸產品內(nei)包材的除熱原驗證或供(gong)應商出具的相(xiang)關證明資(zi)料；
• 無(wu)菌(jun)工藝模擬(ni)試驗(yan)驗(yan)證(zheng)，并明確試驗(yan)失敗后需要采取的措施；
• 包裝系統密封性驗證(zheng)，方(fang)法(fa)需經適當的驗證(zheng)；
• 保持時間(jian)（含(han)化學和微生物）驗證。
（2）生(sheng)產(chan)工(gong)藝驗證
提供工藝驗(yan)證(zheng)資料，包括工藝驗(yan)證(zheng)方案(an)和(he)驗(yan)證(zheng)報告。
3.滅菌(jun)/無菌(jun)工藝(yi)控制(zhi)
基于產(chan)品開發及驗(yan)證結果(guo)，確定滅菌(jun)/無菌(jun)工藝控制(zhi)要(yao)求，如(ru)滅菌(jun)參數(shu)（溫度、時(shi)間(jian)、裝載方(fang)式）/除菌(jun)過濾(lv)參數(shu)（除菌(jun)濾(lv)器上下游壓差(cha)、濾(lv)器使(shi)用時(shi)間(jian)/次數(shu)、濾(lv)器完整性(xing)測試等(deng)），生產(chan)關(guan)鍵步驟的時(shi)間(jian)/保持時(shi)間(jian)。
對采(cai)(cai)用(yong)除菌(jun)過(guo)濾工藝料液(ye)的(de)(de)除菌(jun)過(guo)濾前(qian)微(wei)(wei)生(sheng)物(wu)負(fu)(fu)荷進行常規(gui)(gui)中控監(jian)測；對采(cai)(cai)用(yong)殘存(cun)概(gai)率滅菌(jun)工藝料液(ye)的(de)(de)滅菌(jun)前(qian)微(wei)(wei)生(sheng)物(wu)負(fu)(fu)荷進行常規(gui)(gui)中控監(jian)測；對采(cai)(cai)用(yong)過(guo)度(du)殺滅工藝料液(ye)的(de)(de)滅菌(jun)前(qian)微(wei)(wei)生(sheng)物(wu)負(fu)(fu)荷可(ke)以進行放寬頻率的(de)(de)監(jian)測。
4.注(zhu)冊(ce)批(pi)樣品批(pi)量參照發布的《化學仿制(zhi)藥注(zhu)冊(ce)批(pi)生產規模的一般性要(yao)求（試行）》執(zhi)行。
同時應提(ti)交注冊批(pi)批(pi)生(sheng)產記(ji)錄及生(sheng)產工藝信息表。
制劑生(sheng)(sheng)(sheng)產商需結合原料(liao)藥(yao)生(sheng)(sheng)(sheng)產工藝(yi)，根據現有指導原則和(he)相關(guan)(guan)文件（含國家局2008年(nian)7號(hao)文）對(dui)原料(liao)藥(yao)的質(zhi)(zhi)量(liang)進行(xing)充分(fen)研究與評(ping)估，必(bi)要時修(xiu)訂有關(guan)(guan)物(wu)質(zhi)(zhi)檢查方(fang)法，增加溶液(ye)澄清度與顏色、溶劑殘留、細菌內毒素(su)、微生(sheng)(sheng)(sheng)物(wu)限(xian)度等(deng)檢查，并提供相關(guan)(guan)的驗證資(zi)料(liao)，以滿(man)足(zu)注(zhu)射劑工藝(yi)和(he)質(zhi)(zhi)量(liang)的控制要求；同時需關(guan)(guan)注(zhu)對(dui)元(yuan)素(su)雜質(zhi)(zhi)和(he)致(zhi)突(tu)變雜質(zhi)(zhi)的研究和(he)評(ping)估。
制劑(ji)(ji)生產商需(xu)根據注射劑(ji)(ji)持(chi)續穩定生產的(de)需(xu)要，對原料藥來源(yuan)和質量進(jin)行全面的(de)審計和評(ping)估，在(zai)后續的(de)商業(ye)化(hua)生產中保證供應鏈的(de)穩定。如發生變更，需(xu)進(jin)行研究并按相關(guan)技術指導原則進(jin)行研究和申報。
輔料應符合注射用要求(qiu)，制定嚴格的(de)內控標準。除特殊情況外，應符合現行中(zhong)國藥典要求(qiu)。
（三）直接接觸藥品的包(bao)裝材(cai)料和容器(qi)
注(zhu)射劑使用(yong)的(de)直(zhi)接(jie)接(jie)觸藥(yao)品(pin)的(de)包(bao)裝材(cai)料和容器應(ying)符(fu)合國家(jia)局頒布的(de)包(bao)材(cai)標準，或USP、EP、JP的(de)要求。
根據藥(yao)(yao)品的(de)特性和(he)臨床使用情況選(xuan)擇能保(bao)證藥(yao)(yao)品質量的(de)包裝材料(liao)和(he)容器。
按(an)照(zhao)《化學(xue)藥(yao)品(pin)注(zhu)射劑與塑(su)料包(bao)(bao)裝(zhuang)材(cai)料相(xiang)(xiang)容性研究(jiu)技(ji)(ji)(ji)術(shu)指(zhi)導(dao)(dao)原則(ze)（試(shi)行）》、《化學(xue)藥(yao)品(pin)注(zhu)射劑與藥(yao)用(yong)玻璃包(bao)(bao)裝(zhuang)容器相(xiang)(xiang)容性研究(jiu)技(ji)(ji)(ji)術(shu)指(zhi)導(dao)(dao)原則(ze)（試(shi)行）》、《化學(xue)藥(yao)品(pin)與彈(dan)性體密封件相(xiang)(xiang)容性研究(jiu)技(ji)(ji)(ji)術(shu)指(zhi)導(dao)(dao)原則(ze)（試(shi)行）》等相(xiang)(xiang)關技(ji)(ji)(ji)術(shu)指(zhi)導(dao)(dao)原則(ze)開展包(bao)(bao)裝(zhuang)材(cai)料和容器的(de)相(xiang)(xiang)容性研究(jiu)。
根據(ju)加速(su)試(shi)驗和(he)長期(qi)試(shi)驗研究結果確定所采用的包裝材(cai)料和(he)容器的合理性(xing)，建議在穩定性(xing)考察過(guo)程中增加樣(yang)品倒置等考察，以全(quan)面研究內容物與膠(jiao)塞(sai)等密封組件(jian)的相容性(xing)。
注(zhu)射劑(ji)使(shi)用的包裝材料和容(rong)器的質(zhi)量和性能(neng)不(bu)得低于參比(bi)制劑(ji)，以保證藥品質(zhi)量與(yu)參比(bi)制劑(ji)一(yi)致。
（一）建(jian)議根(gen)據產品(pin)特(te)性(xing)和(he)相(xiang)關技術指(zhi)導原則科學設(she)計試驗(yan)，提供充(chong)分的試驗(yan)資料與文獻資料。
（二）根據目標(biao)產品(pin)的質量(liang)概況（QTPP）確(que)立制劑(ji)的關鍵質量(liang)屬性（CQA），通(tong)常注射劑(ji)的CQA包括但不限于以下研(yan)究：性狀(zhuang)、鑒別、復溶時間、分散時間、粒徑分布、復溶溶液性狀(zhuang)、溶液澄清度(du)、溶液顏色、滲(shen)透(tou)壓(ya)(ya)/滲(shen)透(tou)壓(ya)(ya)比、pH值/酸堿度(du)、水(shui)分、裝量(liang)、裝量(liang)/重量(liang)差異、含量(liang)均勻度(du)、可見異物(wu)、不溶性微粒、細菌內毒素、無(wu)菌、元(yuan)素雜質、殘(can)留(liu)溶劑(ji)、有關物(wu)質（異構體）、原料藥晶型(xing)/粒度(du)、含量(liang)等。
重點(dian)對制劑的(de)(de)降解(jie)產(chan)物(wu)進行(xing)研(yan)究(jiu)，包括(kuo)原(yuan)料(liao)藥的(de)(de)降解(jie)產(chan)物(wu)或(huo)者原(yuan)料(liao)藥與(yu)輔料(liao)和/或(huo)內包材(cai)的(de)(de)反(fan)應(ying)產(chan)物(wu)。原(yuan)料(liao)藥的(de)(de)工藝雜質一般(ban)不需(xu)要(yao)在制劑中進行(xing)監測或(huo)說明。
根據產品的(de)(de)特點，按照(zhao)相關(guan)(guan)技(ji)術指導原則(ze)以(yi)及(ji)國內外藥典的(de)(de)收載(zai)情況(kuang)，科(ke)學合(he)理的(de)(de)選擇有關(guan)(guan)物質檢查(cha)方法，并進行規范的(de)(de)方法學驗(yan)證。
結(jie)合(he)相關技術指導原(yuan)則要求，參(can)考(kao)參(can)比制劑的(de)研究信息和國(guo)內外藥典收(shou)載的(de)雜質信息，制定合(he)理的(de)有(you)關物質限(xian)度。
對于存在幾何異構體和手性(xing)異構體等(deng)情(qing)況，根據(ju)產品特點和生(sheng)產工藝等(deng)方(fang)面的研究(jiu)，確定是(shi)否訂入標準。
根據(ju)(ju)相(xiang)關文獻、參(can)比制(zhi)劑(ji)的(de)情況，通(tong)過對生(sheng)產(chan)工藝、產(chan)品降解(jie)途徑的(de)分析，判斷是否可能產(chan)生(sheng)潛在的(de)致突變雜質，必(bi)要時進行(xing)針對性(xing)的(de)研究，根據(ju)(ju)研究結果(guo)按(an)照相(xiang)關技術指導原則進行(xing)控制(zhi)。
根據(ju)ICH Q3D的(de)(de)規定，通過科學和基(ji)于(yu)風(feng)險的(de)(de)評估來確(que)定制(zhi)劑中(zhong)元素(su)雜(za)質的(de)(de)控(kong)制(zhi)策略(lve)，包括原(yuan)輔包、生產設備等可能(neng)引(yin)入的(de)(de)元素(su)雜(za)質。
（三(san)）自(zi)研(yan)產品應與(yu)(yu)參比(bi)(bi)制(zhi)(zhi)劑進(jin)行(xing)全面(mian)的(de)質量對比(bi)(bi)（含(han)雜質譜對比(bi)(bi)），保(bao)證自(zi)研(yan)產品與(yu)(yu)參比(bi)(bi)制(zhi)(zhi)劑質量一(yi)致。參比(bi)(bi)制(zhi)(zhi)劑原則上應提供多批次樣品的(de)考(kao)察(cha)數據，考(kao)察(cha)與(yu)(yu)一(yi)致性(xing)(xing)評價(jia)緊(jin)密相關(guan)的(de)關(guan)鍵質量屬性(xing)(xing)。
注(zhu)射劑穩(wen)定(ding)(ding)性研究(jiu)(jiu)內(nei)容包括影響因素(su)試(shi)驗(yan)、加(jia)速試(shi)驗(yan)和(he)(he)長期試(shi)驗(yan)，必要時(shi)應(ying)進(jin)(jin)(jin)行(xing)(xing)中間條件試(shi)驗(yan)考察。對低(di)溫(wen)下可能不穩(wen)定(ding)(ding)的注(zhu)射劑建(jian)(jian)議(yi)進(jin)(jin)(jin)行(xing)(xing)低(di)溫(wen)試(shi)驗(yan)和(he)(he)凍(dong)融(rong)試(shi)驗(yan)。依據參比制(zhi)(zhi)(zhi)劑說明(ming)書進(jin)(jin)(jin)行(xing)(xing)臨(lin)床(chuang)配(pei)伍穩(wen)定(ding)(ding)性研究(jiu)(jiu)，對于穩(wen)定(ding)(ding)性差的產品(pin)，臨(lin)床(chuang)配(pei)伍穩(wen)定(ding)(ding)性研究(jiu)(jiu)應(ying)至少(shao)包括兩(liang)批自制(zhi)(zhi)(zhi)樣品(pin)（建(jian)(jian)議(yi)其中一批為近效期樣品(pin)），其他產品(pin)可采用一批自制(zhi)(zhi)(zhi)樣品(pin)；若在臨(lin)床(chuang)配(pei)伍過程中質量發生顯著性變化(hua)，需與參比制(zhi)(zhi)(zhi)劑進(jin)(jin)(jin)行(xing)(xing)有針對性的對比研究(jiu)(jiu)，證(zheng)明(ming)其變化(hua)幅度與參比制(zhi)(zhi)(zhi)劑等(deng)同。
參照(zhao)ICH Q1B要(yao)求進行光照(zhao)穩定性研究。
注射劑(ji)穩(wen)定性(xing)(xing)研(yan)究(jiu)的(de)(de)加速試驗、長期試驗應(ying)在符合GMP條件(jian)下進(jin)(jin)行(xing)，可綜合考(kao)慮申報注射劑(ji)產(chan)品的(de)(de)特點(dian)，如(ru)產(chan)品規格(ge)、容器、裝量(liang)、原輔(fu)料濃度等(deng)，按照相關(guan)技術指(zhi)導原則(ze)設計穩(wen)定性(xing)(xing)研(yan)究(jiu)方案，考(kao)察(cha)(cha)在貯藏過程中(zhong)易(yi)發生變化的(de)(de)，可能影響(xiang)制(zhi)劑(ji)質量(liang)、安全性(xing)(xing)和(he)/或有效性(xing)(xing)的(de)(de)項目。若注射劑(ji)處方中(zhong)含有抗(kang)氧劑(ji)、抑菌劑(ji)等(deng)輔(fu)料，在穩(wen)定性(xing)(xing)研(yan)究(jiu)中(zhong)還要(yao)考(kao)察(cha)(cha)這些輔(fu)料含量(liang)的(de)(de)變化情況。穩(wen)定性(xing)(xing)考(kao)察(cha)(cha)初期和(he)末期進(jin)(jin)行(xing)無菌檢查，其(qi)他時間點(dian)可采(cai)用包裝系統密封性(xing)(xing)替代(dai)。包裝系統密封性(xing)(xing)可采(cai)用物(wu)理完整測(ce)(ce)試方法(fa)（例如(ru)壓力/真空衰減等(deng)）進(jin)(jin)行(xing)檢測(ce)(ce)，并進(jin)(jin)行(xing)方法(fa)學驗證。一(yi)般應(ying)提供不少于(yu)6個(ge)月的(de)(de)穩(wen)定性(xing)(xing)研(yan)究(jiu)數據。
根據(ju)穩(wen)定性研究結果，參考參比(bi)制(zhi)劑(ji)信息確(que)定貯(zhu)藏(zang)條件，仿(fang)制(zhi)藥的穩(wen)定性應不(bu)低于參比(bi)制(zhi)劑(ji)。
申(shen)請(qing)人(ren)需(xu)提交穩定性(xing)研究方案(an)(an)和承諾(nuo)。穩定性(xing)研究方案(an)(an)至少包括樣(yang)品批(pi)(pi)次(ci)、樣(yang)品數量、試驗地點(dian)、放置條件、取樣(yang)時(shi)間(jian)點(dian)、考察指標(biao)、分析方法(fa)及可接受(shou)限度。通(tong)常，承諾(nuo)批(pi)(pi)次(ci)的穩定性(xing)試驗方案(an)(an)與申(shen)報批(pi)(pi)次(ci)的方案(an)(an)相(xiang)同，若有變化(hua)，需(xu)提供(gong)科學合理的理由。申(shen)請(qing)人(ren)需(xu)承諾(nuo)在產品獲得批(pi)(pi)準后，繼續對工藝(yi)驗證(zheng)批(pi)(pi)進行(xing)穩定性(xing)考察；商(shang)業化(hua)批(pi)(pi)量發生變化(hua)時(shi)，需(xu)對最初(chu)通(tong)過(guo)生產驗證(zheng)的3批(pi)(pi)商(shang)業化(hua)規(gui)模生產的產品進行(xing)穩定性(xing)試驗。
七、特殊(shu)注(zhu)射劑一致性評價的(de)基本考(kao)慮
特(te)殊(shu)(shu)注(zhu)射(she)劑(ji)（如脂質體、靜脈乳、微(wei)球、混懸型注(zhu)射(she)劑(ji)等）一致(zhi)性評價在按照上述技術要求(qiu)開展研究的(de)同(tong)時，還需根據特(te)殊(shu)(shu)注(zhu)射(she)劑(ji)的(de)特(te)點(dian)，參(can)照FDA、EMA發布的(de)特(te)殊(shu)(shu)制(zhi)劑(ji)相(xiang)關(guan)技術要求(qiu)，科學設(she)計試驗(yan)。建議關(guan)注(zhu)以下問題：
處方原則(ze)上應(ying)與參(can)比制(zhi)劑一致，建議對輔料的(de)型號(hao)及可能影響注(zhu)射劑體內行為(wei)的(de)輔料的(de)CQA進行研究。
特(te)(te)殊(shu)(shu)注(zhu)射劑(ji)的生(sheng)(sheng)產工藝可(ke)能影響藥物體內(nei)行(xing)為，需深入(ru)研究；對于采用無(wu)菌工藝生(sheng)(sheng)產的特(te)(te)殊(shu)(shu)注(zhu)射劑(ji)，需特(te)(te)別注(zhu)意各生(sheng)(sheng)產步驟的無(wu)菌保證(zheng)措施和驗(yan)證(zheng)。
注冊批和(he)商業批的生(sheng)產(chan)工藝及批量原則上(shang)應(ying)保持一致(zhi)。
考察的關(guan)鍵(jian)質量屬性(xing)可能(neng)包括(kuo)但不限(xian)于以下內(nei)容：理化性(xing)質（如性(xing)狀、黏(nian)度，滲透(tou)壓摩爾濃度，pH值/酸堿度等），Zeta電位，粒子形態(tai)，粒徑及分布（如D10，D50，D90等），體(ti)外(wai)溶出/釋放行為(wei)，游離和(he)結合藥(yao)物，藥(yao)物晶型(xing)和(he)結晶形態(tai)。
原則上應提供至少3批次參(can)比制(zhi)劑(ji)樣品(pin)的質量對(dui)比考察數(shu)據。
應采用(yong)商業批量的樣品進(jin)行BE試驗(yan)和/或臨床試驗(yan)。
對(dui)于FDA或EMA已公布指導原則(ze)的特定注射劑(ji)品種(zhong)，建(jian)議參照(zhao)其技(ji)術要(yao)求(qiu)開(kai)展(zhan)與參比(bi)制劑(ji)的對(dui)比(bi)研究。
八、改(gai)規格注射劑的基本(ben)考慮(lv)
改規(gui)格(ge)(ge)(ge)注射(she)(she)劑系指(zhi)與參比制(zhi)劑不同規(gui)格(ge)(ge)(ge)的(de)注射(she)(she)劑。應(ying)結合參比制(zhi)劑規(gui)格(ge)(ge)(ge)的(de)上(shang)市情況(kuang)，充分論證改規(gui)格(ge)(ge)(ge)的(de)科學性、合理性和必要性。注射(she)(she)劑規(gui)格(ge)(ge)(ge)應(ying)在(zai)其使(shi)用(yong)說(shuo)明書規(gui)定的(de)用(yong)量(liang)(liang)范圍內(nei)，在(zai)適應(ying)癥(zheng)相同的(de)情況(kuang)下(xia)，不得改變注射(she)(she)劑原批準的(de)用(yong)法用(yong)量(liang)(liang)或適用(yong)人群(qun)，其規(gui)格(ge)(ge)(ge)一般不得小(xiao)于(yu)單次(ci)最(zui)小(xiao)給藥(yao)劑量(liang)(liang)，也不得大(da)于(yu)單次(ci)最(zui)大(da)給藥(yao)劑量(liang)(liang)。
申請人需檢索并追蹤(zong)參比制(zhi)劑說(shuo)明(ming)書的(de)變更情(qing)況，參考(kao)最新(xin)版參比制(zhi)劑說(shuo)明(ming)書，合理擬定(ding)一致(zhi)性評價藥品說(shuo)明(ming)書。
藥(yao)品注(zhu)冊標準收(shou)載檢驗項(xiang)目少于(yu)藥(yao)典(dian)(dian)規定或質量指標低于(yu)藥(yao)典(dian)(dian)要求的(de)，應執行藥(yao)典(dian)(dian)規定。
十一(yi)(yi)、無(wu)需開展(zhan)一(yi)(yi)致性評價(jia)的品種
氯化鈉注(zhu)射液、葡(pu)(pu)萄糖注(zhu)射液、葡(pu)(pu)萄糖氯化鈉注(zhu)射液、注(zhu)射用水、部分放射性(xing)(xing)藥(yao)物（如(ru)锝〔99mTc〕）等品種無需開展一致(zhi)性(xing)(xing)評價，需進行質量提升研(yan)究(jiu)，滅(mie)菌工藝、濾器與包材選擇(ze)（含相(xiang)容性(xing)(xing)研(yan)究(jiu)）等應符合相(xiang)關技(ji)術要求。
1.ICH Steering Committee,Harmonised Tripartite Guideline Q8: Pharmaceutical Development. August, 2009
2.ICH Steering Committee.Harmonised Tripartite Guideline Q1A: Stability Testing of New Drug Substancesand Products. 2003
3.ICH Steering Committee.Harmonised Tripartite Guideline Q3D: Guideline for Elemental Impurities. 2014
4.ICH Steering Committee.Harmonised Tripartite Guideline M7: Assessment and Control of DNA Reactive(Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk.2017
5.國家食品藥品監督管理總(zong)局(ju).《化學藥品新注冊分類申報(bao)資料(liao)要求（試行(xing)）》（2016年(nian)第80號）
6.化學藥(yao)品注射劑(ji)基本技術要求（試行(xing)）(國食藥(yao)監注〔2008〕7號)
7.國(guo)家食品藥(yao)品監(jian)督管理總局(ju)藥(yao)品審評中心(xin).《滅菌(jun)/無(wu)菌(jun)工藝驗(yan)證指(zhi)導原(yuan)則(ze)》（征(zheng)求意見稿）（2013年(nian)8月(yue)）
8.國(guo)家藥品(pin)監督管理局.《除菌(jun)過濾技術(shu)及應用(yong)指南(nan)》（2018年第(di)85號(hao)）
9.國家食品(pin)藥(yao)品(pin)監督管理總局(ju).《化學(xue)藥(yao)物(wu)（原料藥(yao)和制劑(ji)）穩定(ding)性研(yan)究技術指導原則(ze)（修(xiu)訂）》（2015年第3號）
10.國家食(shi)品藥品監督(du)管(guan)理總局.《化學藥品注(zhu)射劑與塑料(liao)包裝材料(liao)相容性(xing)研究(jiu)技術指導(dao)原則(ze)（試行）》（國食(shi)藥監注(zhu)〔2012〕267號(hao)）
11.國家食(shi)品(pin)(pin)(pin)藥(yao)(yao)品(pin)(pin)(pin)監督管理總局.《化學藥(yao)(yao)品(pin)(pin)(pin)注射(she)劑與藥(yao)(yao)用(yong)玻璃包裝容(rong)器相容(rong)性(xing)研究技術(shu)指導原則(ze)（試行）》（2015年第40號）
12.國家食(shi)品(pin)藥(yao)(yao)品(pin)監督管理總局.《化(hua)學藥(yao)(yao)品(pin)與彈性(xing)體密封(feng)件相容(rong)性(xing)研究技(ji)術指導原(yuan)則(ze)（試行）》（2018年第14號）
13.國家藥品(pin)監督管理局(ju)藥品(pin)審評(ping)中(zhong)心.《化學(xue)仿制藥注冊批生產規模的一般(ban)性要求（試行）》（2018年6月(yue)）
14.國(guo)家藥品監督管理局(ju).《化(hua)學(xue)仿制(zhi)藥參(can)比制(zhi)劑(ji)遴選與確定程序》（2019年第(di)25號）
15. 國家食(shi)品藥品監(jian)督管(guan)理局.《關于(yu)加(jia)強藥用玻璃包裝注(zhu)射劑藥品監(jian)督管(guan)理的通知》(食(shi)藥監(jian)辦注(zhu)〔2012〕132號)
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17.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance forIndustry: ANDA Submissions – Refuse-to-Receive Standards. December, 2016
18.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance forIndustry: ANDA Submissions – Refuse to Receive for Lack of Justification ofImpurity Limits. August 2016
19.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), and Center forVeterinary Medicine (CVM). Guidance for Industry for the SubmissionDocumentation for Sterilization Process Validation in Applications for Humanand Veterinary Drug Products. November 1994
20.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER) and Center forBiologics Evaluation and Research (CBER). Guidance for Industry: AllowableExcess Volume and Labeled Vial Fill Size in Injectable Drug and BiologicalProducts. June 2015
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22.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance forIndustry: Changes to an Approved NDA or ANDA. April 2004
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已上(shang)市化學藥(yao)(yao)品注射(she)劑(ji)仿(fang)制藥(yao)(yao)質量(liang)和(he)療效(xiao)
一(yi)致性評價申報(bao)資料要求(qiu)
說明(ming)參比制劑的遴選和確認情(qing)況(kuang)，并根據查(cha)閱文獻或專(zhuan)利信息資(zi)料，提供(gong)參比制劑處方組成(cheng)以(yi)及生產工(gong)藝(yi)概述(shu)（盡可能了(le)解其特殊的、關鍵(jian)的工(gong)藝(yi)技術）、輔料與(yu)直接(jie)接(jie)觸藥品(pin)的包(bao)裝(zhuang)材料和容器(qi)情(qing)況(kuang)，以(yi)及對參比制劑的考察等。
8.藥(yao)品說(shuo)明書、起草(cao)說(shuo)明及相關(guan)參考文獻：包括按有關(guan)規定起草的藥品說(shuo)(shuo)明(ming)書(shu)、說(shuo)(shuo)明(ming)書(shu)各項內容的起草說(shuo)(shuo)明(ming)、相關(guan)文獻。
（二）藥學研(yan)究(jiu)資料(liao)
13.過敏性(xing)（局(ju)部(bu)(bu)、全身和(he)光敏毒性(xing)）、溶(rong)血性(xing)和(he)局(ju)部(bu)(bu)（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性(xing)等特(te)殊(shu)安(an)全性(xing)試驗資料及(ji)文獻資料。
（四）臨(lin)床試(shi)驗資料(liao)
15.臨(lin)床試驗(yan)信息匯總(zong)表
第(di)(di)1—5項及6.2項資料參照《化學(xue)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhi)量(liang)和療效(xiao)一致性評(ping)價申(shen)報資料要求(qiu)（試(shi)行）》（2016年第(di)(di)120號）相(xiang)關要求(qiu)整理。
第7項資料參照《化學(xue)藥品新注冊分(fen)類申報資料要(yao)求（試(shi)行）》（2016年第80號）及相關(guan)要(yao)求整理。
參照《化(hua)學藥(yao)品新注(zhu)冊(ce)分類申報資料要(yao)求（試行(xing)）》（2016年第(di)(di)80號(hao)）第(di)(di)二(er)部分注(zhu)冊(ce)分類4和5.2類相關要(yao)求整理。
參照《化(hua)學藥品(pin)新(xin)注冊(ce)分類申(shen)報資料要求（試(shi)行）》（2016年第80號(hao)）相關要求整理。
第(di)13項適用于處方有改(gai)變的品種。如無，注明(ming)不適用。
第14項適用于特(te)殊注射劑(ji)等需要提供其他非臨(lin)床研(yan)究資料的品種。如(ru)無，注(zhu)明不適用(yong)。
參(can)照《化(hua)學藥品新注冊分(fen)類(lei)申報資料要(yao)(yao)求（試行(xing)）》（2016年第80號）相關要(yao)(yao)求整理。如無，注明不適(shi)用。
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