【行業新聞】國家局審批中心發布化學藥品注射劑仿制藥（特殊注射劑）質量和療效一致性

來源(yuan)： 發布時(shi)間：2020-11-13 編輯：

化學藥(yao)品注射(she)劑仿(fang)制(zhi)藥(yao)（特殊注射(she)劑）質量(liang)和療效一致性評(ping)價技術要求   

（征求意見(jian)稿） 

二〇一九年(nian)十一(yi)月(yue)

 

化學藥品注射劑仿制藥（特殊注射劑）質量和療效一致性評價技術要求

（征求意見稿）

特殊注射(she)劑(ji)是(shi)指(zhi)與普通注射(she)劑(ji)相比(bi)，特殊注射(she)劑(ji)的質量及(ji)其活性(xing)成分的(de)(de)體內行(xing)為受(shou)處方和工藝的(de)(de)影響(xiang)較大，可能進(jin)一步影響(xiang)制劑在體內的(de)(de)安(an)全(quan)性(xing)和有效(xiao)性(xing)，例如脂(zhi)質體(ti)、靜(jing)脈乳、微球、混(hun)懸型注射劑(ji)等。

特殊注射劑化學仿制藥原則(ze)上應符合《化學藥品注射劑仿制藥質量(liang)和(he)療效一致性(xing)評(ping)價技(ji)術(shu)要求》的要求，本文(wen)件系(xi)在(zai)此基礎上的補充，旨(zhi)在(zai)提出特殊注射(she)劑(ji)仿(fang)制藥研發的整體思路和一般原則，為特殊注射(she)劑(ji)仿(fang)制藥的研發提供技(ji)術(shu)指(zhi)導。

一、總體(ti)考慮

對于特殊注射劑，由于(yu)(yu)制劑特性的(de)復(fu)雜性，應基于(yu)(yu)制劑特性和產品特征，采取逐步(bu)遞(di)進的(de)對比研(yan)究策略，首(shou)先開展受試(shi)制劑(ji)與參比制劑藥(yao)學及非臨床(chuang)的比(bi)較研究(jiu)，然后進行人體生物等(deng)效性研究，必要時開展(zhan)進一步的(de)臨(lin)床研究。若藥(yao)學研究和/或非臨床研究結果提示(shi)受(shou)試制劑與參比制劑不(bu)一致，申請人應對受試制劑處(chu)方工(gong)藝進一步(bu)優化后重(zhong)新開展研究。

二、藥學研究

根據(ju)《化(hua)學藥(yao)品(pin)注射劑仿制藥(yao)質量(liang)和療效一致(zhi)性(xing)評價技術要求》，特(te)殊(shu)注射劑一致性(xing)評價(jia)在(zai)按照上述(shu)技(ji)術要(yao)求(qiu)開展(zhan)研(yan)究的同時，還需根據特(te)殊注射劑的特(te)點，參照FDA、EMA發布的特殊(shu)制劑(ji)相關(guan)技(ji)術(shu)要求(qiu)，科學(xue)設計試驗。建(jian)議關(guan)注以下問題(ti)：

（一）處方(fang)工藝

處方原則(ze)上應與參比制劑(ji)一致(zhi)，建議對輔料(liao)的型號及可能影響注射劑(ji)體(ti)內行為的輔料(liao)的CQA進行研究。

特(te)殊注射劑(ji)的(de)生(sheng)產(chan)工藝可能影響藥物體內行(xing)為，需(xu)深入研究；對于采用無菌工藝生(sheng)產(chan)的(de)特(te)殊注射劑(ji)，需(xu)特(te)別注意各生(sheng)產(chan)步驟(zou)的(de)無菌保證措施和驗證。

注冊批和商業批的生產工藝及批量原則上應保持一致(zhi)。注冊批樣品批(pi)量參照發布的《化學仿制藥注冊(ce)批(pi)生產規模(mo)的(de)一般(ban)性要(yao)求（試行(xing)）》執行(xing)。

（二）質量研究

考察的關鍵質(zhi)量(liang)屬(shu)性可能包括但不限于以(yi)下內容：理化性質(zhi)（如(ru)性狀，黏(nian)度(du)，滲透壓摩爾濃度(du)，pH值/酸堿度等），Zeta電(dian)位，粒子形態，粒徑及分布（如D₁₀，D₅₀，D₉₀等(deng)），體(ti)外溶出/釋放行為(wei)，游離和(he)結合藥(yao)(yao)物，藥(yao)(yao)物晶型(xing)和(he)結晶形態。

原則上應提供至少(shao)3批次(ci)參比制劑樣(yang)品的(de)質(zhi)量對比考察數(shu)據(ju)。

（三）人體生物等效性研究/臨床試驗的(de)考慮

應采用商業批量的樣品進行人體生(sheng)物(wu)等效性研究(jiu)和/或臨床(chuang)試驗。

對于(yu)FDA或EMA已公布指導(dao)原則的(de)特定注射劑品(pin)種，建議參照其(qi)技(ji)術(shu)要求(qiu)開展與參比制(zhi)劑的對(dui)比研究。

三、非臨床研究

與普通注射劑不同，特殊(shu)注射劑進入(ru)體內后通常存在釋藥(yao)過(guo)程和體液成分吸(xi)附等因素，因此(ci)，受試制(zhi)劑與參(can)(can)比(bi)(bi)制(zhi)劑處(chu)方和(he)工(gong)藝的差(cha)異可能導致藥(yao)物體內(nei)藥(yao)代動力學(xue)行為(wei)發生(sheng)改變(bian)，從而帶來有效性和(he)毒性的變(bian)化(hua)，而僅憑藥(yao)學(xue)體外(wai)對比(bi)(bi)研究(jiu)往往不足以充分反映受試制(zhi)劑與參(can)(can)比(bi)(bi)制(zhi)劑體內(nei)行為(wei)的差(cha)異。基于上述考慮，在(zai)開展人(ren)體生(sheng)物等效性研究(jiu)或臨床(chuang)試(shi)驗前，應選(xuan)擇(ze)合(he)適的(de)動(dong)物(wu)種屬進(jin)行非臨床藥代動(dong)力學對比研究(jiu)，以充分(fen)提(ti)示受試制(zhi)劑(ji)與參比制(zhi)劑(ji)在體(ti)內(nei)藥代動力學行(xing)為(wei)和/或在藥(yao)效(xiao)/毒性靶器官分(fen)布的一致(zhi)性。

鑒于通常(chang)只有從(cong)制(zhi)劑中釋放出來的藥物(wu)才能在(zai)(zai)體(ti)內發揮活性(xing)，建議在(zai)(zai)測(ce)定血藥(yao)濃度時分別(bie)測(ce)定負(fu)載(zai)藥(yao)物和釋放藥(yao)物的濃(nong)度。

四、臨床(chuang)研(yan)究

在研究(jiu)評估受試制劑與參比制劑在藥學及非臨床上具有一致性(xing)的基礎上，方(fang)可(ke)開展臨床研究。臨床研究通(tong)常應采用逐(zhu)步遞(di)進(jin)研究策略，應首(shou)先(xian)進行人(ren)體生(sheng)物等效(xiao)性研究，必(bi)要時開展進(jin)一步的臨床研(yan)究。

（一）人體生物等(deng)效(xiao)性(xing)研(yan)究

建立(li)具有區分力的人體(ti)生物等(deng)效性研究方(fang)法。一般要求和試驗設計可參照(zhao)《以藥動學(xue)參數為終點評價指(zhi)標的化學(xue)仿制藥人體(ti)(ti)生物(wu)等效性研(yan)(yan)究(jiu)技術(shu)指(zhi)導原(yuan)則》和《生物(wu)等效性研(yan)(yan)究(jiu)的統計學(xue)指(zhi)導原(yuan)則》等相關指(zhi)導原(yuan)則。具(ju)體(ti)(ti)研(yan)(yan)究(jiu)建議關注以下幾個方面：

研(yan)究設計：通常采(cai)用隨機、單次給藥、交叉研究設(she)計。特殊情況(kuang)下，應基于藥物特點、適應癥人(ren)群等選(xuan)擇(ze)合理的研究設(she)計。

受試者：通常采用(yong)健(jian)康受試(shi)者(zhe)(zhe)。當入選健(jian)康受試(shi)者(zhe)(zhe)參與試(shi)驗可能面(mian)臨安(an)全(quan)性方面(mian)的(de)風險時，建(jian)議選擇試驗(yan)藥(yao)物的擬定適應癥患者。

樣本量(liang)：入(ru)選受(shou)試者的例數應使生物等效(xiao)性評(ping)價具有足夠的統計學效(xiao)力。

檢測物質(zhi)：特殊注射劑(ji)活(huo)性物(wu)(wu)質(zhi)在(zai)體內如同時存在(zai)多種形態，生(sheng)物(wu)(wu)等效(xiao)性研究應充(chong)分考慮各種形態藥物(wu)(wu)對安全性和有效(xiao)性的(de)影響，結合藥物(wu)(wu)特點選擇(ze)科學、合理的(de)檢測物(wu)(wu)質(zhi)。檢測方法需經過(guo)充(chong)分驗證，并對目標檢測物(wu)(wu)質(zhi)具(ju)有足(zu)夠(gou)區分力，對受試(shi)制劑(ji)和參比制劑(ji)的(de)差(cha)異具(ju)有足(zu)夠(gou)靈敏(min)度。

生物等效性(xing)評價指(zhi)標：應提供包括受試制劑(ji)和參比(bi)制劑(ji)的AUC_0-t、AUC_0-∞、C_max幾何均(jun)(jun)值、幾何均(jun)(jun)值比值及其(qi)90%置信區間(jian)等。特(te)殊情況下（如(ru)：微球等），可(ke)能需要增加(jia)部分暴露(lu)量指(zhi)標來觀測早期(qi)暴露(lu)量或特(te)定時段(duan)的暴露(lu)量。

生物等效的接受標準：一(yi)般(ban)情況(kuang)下，對(dui)于主要終(zhong)點指標，上述參數幾何均(jun)值(zhi)比值(zhi)的(de)90%置信區間數值應不低于80.00%，且不(bu)超(chao)過125.00%。

預試驗：正式試驗(yan)(yan)之前，可在(zai)少數受試者中進行(xing)預(yu)試驗(yan)(yan)，用以(yi)驗(yan)(yan)證分(fen)析方法（包括(kuo)對檢測物質的區(qu)分(fen)力）、評(ping)估(gu)變異程度、優化采(cai)樣時間，以(yi)及(ji)獲得其他相關信息。預(yu)試驗(yan)(yan)的數據不能納入最(zui)終(zhong)統(tong)計分(fen)析。

其(qi)他：

注冊申報時，除了應(ying)滿(man)足(zu)現(xian)行的相(xiang)關申報資料要求(qiu)之(zhi)外，還應(ying)基于產(chan)品特點，對相(xiang)關關鍵問題(ti)的科學合理性(xing)進行充分論證，包(bao)括但不限于試(shi)驗設計、受(shou)試(shi)者選擇、樣(yang)本量、檢(jian)測(ce)物質(zhi)、生(sheng)物等效性(xing)評價指標等。

以藥(yao)效(xiao)學(xue)指標(biao)為(wei)終點評價指標(biao)的(de)人體生物等效(xiao)性研究參照相(xiang)關指導(dao)原則執行。

特殊情況時(shi)，可事先與監管(guan)機構溝(gou)通。

（二）隨機對照臨床試驗

是否需要(yao)進(jin)行隨機(ji)對照臨床(chuang)試驗(yan)，應基于藥物特點，以及前期藥學、非臨床、人體生(sheng)物等效性(xing)研究結果等討論確定。對于人體生(sheng)物等(deng)效性(xing)研究結果顯示受試(shi)制劑(ji)與參比制劑不等效(xiao)的，申請(qing)人應對受試制劑處(chu)方工藝(yi)進一步優化，重新(xin)開展對比研究。

對于以下情(qing)況（不限于），建議(yi)開(kai)展隨機對照臨床試(shi)驗研究，證明受試(shi)制劑(ji)與參(can)比(bi)制劑(ji)的(de)等效性：

（1） 缺(que)乏準確可靠的生物樣本測定方法，無法通過生物等效性研(yan)究評價受試制劑與參比制劑是否具有生物等效性。

（2） 人體生物等效性研究結果顯示受(shou)試制劑與參比制劑存在差異，且尚不確定該差異是否會(hui)對藥物的安全有效性產生明顯影響。

（3） 體循環中的藥(yao)物(wu)濃度與(yu)療效(xiao)或(huo)安(an)全性(xing)相關性(xing)較差，人體生物(wu)等效(xiao)性(xing)研究不(bu)足以評價受試制(zhi)劑(ji)與(yu)參比制(zhi)劑(ji)的療效(xiao)、安(an)全性(xing)一致(zhi)。

對于開(kai)展臨床試驗的(de)情況，建議事(shi)先(xian)與(yu)監管機構(gou)溝(gou)通。

 

參考文獻

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5. （原）國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心.《已上市化學仿(fang)制(zhi)藥（注(zhu)射劑）一致性評(ping)價技術(shu)要求》（征求意見稿）

6. 國(guo)家藥品監督管理局藥品審評中(zhong)心.《化(hua)學仿制藥注冊批生產規模的一般(ban)性要求（試行）》（2018年6月）