【行業新聞】國家局審批中心發布化學藥品注射劑仿制藥（特殊注射劑）質量和療效一致性

來源： 發(fa)布時間：2020-11-13 編輯(ji)：

化學藥品注(zhu)射(she)劑仿制藥（特殊注(zhu)射(she)劑）質(zhi)量和療效一(yi)致性評價技術(shu)要求   

（征求(qiu)意見(jian)稿） 

二〇一(yi)九(jiu)年十一(yi)月

 

化學藥品注射劑仿制藥（特殊注射劑）質量和療效一致性評價技術要求

（征求意見(jian)稿）

特殊注射(she)劑是指與普通(tong)注射(she)劑相比(bi)，特殊注射(she)劑的質量及其活(huo)性(xing)(xing)成分的(de)體(ti)內(nei)行為受處方和工(gong)藝的(de)影(ying)響(xiang)較大，可能進一步影(ying)響(xiang)制劑在(zai)體(ti)內(nei)的(de)安全性(xing)(xing)和有效性(xing)(xing)，例如(ru)脂質(zhi)體(ti)、靜脈乳、微(wei)球、混懸型注射(she)劑等(deng)。

特(te)殊(shu)注射劑化(hua)學仿(fang)制藥原則上應符合《化學藥品注射(she)劑仿制藥質量(liang)和(he)療(liao)效一致(zhi)性評價技術要求》的(de)(de)要求，本(ben)文件系在此基(ji)礎上(shang)的(de)(de)補充(chong)，旨(zhi)在提(ti)出特殊注射劑(ji)仿(fang)制(zhi)藥(yao)(yao)研發的(de)(de)整體(ti)思(si)路和一般原則(ze)，為特殊注射劑(ji)仿(fang)制(zhi)藥(yao)(yao)的(de)(de)研發提(ti)供(gong)技(ji)術指導(dao)。

一、總(zong)體考慮

對于特(te)殊注(zhu)射(she)劑(ji)，由于(yu)制劑(ji)特(te)性的復雜性，應基于(yu)制劑(ji)特(te)性和產品(pin)特(te)征，采取(qu)逐(zhu)步(bu)遞進的(de)對比研究策(ce)略，首先開(kai)展(zhan)受試(shi)制劑與參(can)比制劑藥(yao)學及非(fei)臨床的比較(jiao)研(yan)究，然后進行人體生(sheng)物等(deng)效性(xing)研(yan)究，必要時開(kai)展進一(yi)步的(de)臨(lin)床研究。若(ruo)藥(yao)學研究和/或非臨床研究(jiu)結果提示受試制劑與(yu)參比制劑不一(yi)致(zhi)，申(shen)請人應對受(shou)試制劑處方工藝進一步優(you)化后重(zhong)新開展(zhan)研究。

二(er)、藥學研究(jiu)

根據《化學藥品注射(she)劑仿制藥質(zhi)量和療(liao)效一(yi)致性(xing)評價技術(shu)要求》，特殊注射劑一致(zhi)性(xing)評(ping)價在(zai)按照上述技術(shu)要求開(kai)展研究(jiu)的同時(shi)，還需根據特(te)殊(shu)注射劑的(de)特(te)點(dian)，參照FDA、EMA發布的特殊制劑相關(guan)技術要求，科學(xue)設計(ji)試驗。建議關(guan)注(zhu)以下問(wen)題：

（一）處方工藝

處方原則(ze)上應與(yu)參比制劑一致(zhi)，建(jian)議對(dui)輔料(liao)的型號及可(ke)能影響(xiang)注(zhu)射劑體內(nei)行(xing)為的輔料(liao)的CQA進行研究。

特(te)殊注射劑的生產工藝(yi)(yi)可能影響(xiang)藥物體內行(xing)為，需深入研(yan)究(jiu)；對于采用無菌工藝(yi)(yi)生產的特(te)殊注射劑，需特(te)別注意各(ge)生產步驟的無菌保(bao)證(zheng)措(cuo)施和驗證(zheng)。

注冊批(pi)和商(shang)業批(pi)的生產工藝及(ji)批(pi)量原則上應保持一致。注冊批樣品批量(liang)參照發布的《化(hua)學仿(fang)(fang)制藥注冊批生產規模的一般性(xing)要求（試行）》執行。

（二）質量研究

考察的關(guan)鍵質(zhi)量屬性可能包括(kuo)但(dan)不限于以下內容：理(li)化性質(zhi)（如性狀(zhuang)，黏度，滲(shen)透壓摩(mo)爾(er)濃度，pH值/酸堿度等），Zeta電位，粒(li)子形態，粒(li)徑及分(fen)布（如D₁₀，D₅₀，D₉₀等(deng)），體外溶出/釋放行為，游離(li)和結合(he)藥物(wu)，藥物(wu)晶型和結晶形態。

原則(ze)上應(ying)提供至少3批(pi)次參比制劑(ji)樣品(pin)的(de)質量對比考察數據。

（三）人體生(sheng)物等效性研究/臨床試(shi)驗的考慮

應采用商業批量(liang)的樣品進行人體生(sheng)物等效性(xing)研究和/或(huo)臨床試驗。

對于(yu)FDA或EMA已公布指(zhi)導原則的特定注(zhu)射劑(ji)品(pin)種，建(jian)議參照其技術要(yao)求開展與參比制劑(ji)的對(dui)比研究。

三、非臨床研究

與普通注(zhu)射劑(ji)不同，特(te)殊注(zhu)射劑(ji)進入體內后通常存在釋藥(yao)過程和體液(ye)成分吸附等因(yin)素，因(yin)此，受試制(zhi)劑(ji)(ji)與參(can)比制(zhi)劑(ji)(ji)處方和工藝(yi)的(de)差異可(ke)能(neng)導(dao)致藥物體內藥代動力學(xue)(xue)行為(wei)發生改變，從而(er)帶(dai)來有效性和毒(du)性的(de)變化，而(er)僅憑藥學(xue)(xue)體外對(dui)比研究(jiu)往(wang)往(wang)不足以(yi)充分反映受試制(zhi)劑(ji)(ji)與參(can)比制(zhi)劑(ji)(ji)體內行為(wei)的(de)差異。基(ji)于上述考慮，在開展人體生物等效性研究(jiu)或臨床試驗前，應選擇合適(shi)的動(dong)物種(zhong)屬進行非臨床藥代動(dong)力學對比研究，以充分提示受試制劑(ji)(ji)與(yu)參比制劑(ji)(ji)在(zai)體內藥代(dai)動力學行(xing)為和/或在藥效(xiao)/毒性靶器官分布的一致性。

鑒于通(tong)常只有從制劑中釋放出來的藥物才能(neng)在體內發揮活性，建議在測定血藥(yao)(yao)濃度時分別測定負載藥(yao)(yao)物和釋放藥(yao)(yao)物的濃度。

四、臨床研究

在研究評估受試制(zhi)劑與參(can)比(bi)制劑在(zai)藥(yao)學及(ji)非臨床上具有(you)一致性的基礎上，方可開展臨床研究。臨床研(yan)究通(tong)常應采用逐步遞進研(yan)究策略，應首(shou)先(xian)進行人體生物等效性研究，必(bi)要時開展進一步的臨床研究。

（一）人體生物等(deng)效性研究

建立具有區分(fen)力的(de)人(ren)體生物等效性研究方法。一(yi)般(ban)要求和試驗(yan)設計(ji)可參照(zhao)《以(yi)藥動學參(can)數(shu)為終(zhong)點評價指(zhi)標的化學仿制藥人體生(sheng)(sheng)物等(deng)效(xiao)性(xing)(xing)研(yan)究技(ji)術(shu)指(zhi)導原(yuan)則》和《生(sheng)(sheng)物等(deng)效(xiao)性(xing)(xing)研(yan)究的統計學指(zhi)導原(yuan)則》等(deng)相關指(zhi)導原(yuan)則。具體研(yan)究建(jian)議(yi)關注以(yi)下幾個(ge)方面：

研究(jiu)設計：通常采用隨機(ji)、單次(ci)給藥(yao)、交叉研究(jiu)設計(ji)。特殊情況下，應基(ji)于(yu)藥物特點、適(shi)應癥人群等選擇合(he)理的研究設計(ji)。

受試者：通常采(cai)用健康(kang)受試者(zhe)。當(dang)入選(xuan)健康(kang)受試者(zhe)參與試驗(yan)可能面(mian)臨安(an)全性(xing)方面(mian)的風險時，建議選擇(ze)試驗藥物的擬定適(shi)應癥患者。

樣本(ben)量(liang)：入選受試者的(de)例數(shu)應使生物等(deng)效性(xing)評價具有足夠(gou)的(de)統計學效力。

檢測物質：特殊注射劑(ji)活性物(wu)(wu)(wu)質(zhi)(zhi)在(zai)體內如同時(shi)存在(zai)多種(zhong)(zhong)形態，生物(wu)(wu)(wu)等效(xiao)性研究應充(chong)分(fen)考慮各種(zhong)(zhong)形態藥物(wu)(wu)(wu)對(dui)(dui)安全(quan)性和(he)有(you)效(xiao)性的(de)(de)(de)影響，結合藥物(wu)(wu)(wu)特點選擇科學(xue)、合理的(de)(de)(de)檢測物(wu)(wu)(wu)質(zhi)(zhi)。檢測方法需經過充(chong)分(fen)驗證，并對(dui)(dui)目(mu)標檢測物(wu)(wu)(wu)質(zhi)(zhi)具(ju)有(you)足(zu)夠(gou)區分(fen)力，對(dui)(dui)受試(shi)制(zhi)劑(ji)和(he)參比(bi)制(zhi)劑(ji)的(de)(de)(de)差(cha)異具(ju)有(you)足(zu)夠(gou)靈(ling)敏度。

生物等效性評(ping)價指標：應(ying)提(ti)供(gong)包(bao)括受試制劑(ji)和參比制劑(ji)的AUC_0-t、AUC_0-∞、C_max幾何均值、幾何均值比(bi)值及其90%置信區間等(deng)。特殊情況下(xia)（如：微球(qiu)等(deng)），可能(neng)需要增加(jia)部分暴(bao)露量(liang)指標(biao)來觀測早期暴(bao)露量(liang)或特定時段(duan)的暴(bao)露量(liang)。

生物等效(xiao)的接受(shou)標準：一般(ban)情(qing)況(kuang)下，對于(yu)主要終點指標，上述(shu)參數幾何均值比值的90%置信區間數值應不低(di)于80.00%，且不超過125.00%。

預(yu)試驗：正式試(shi)驗(yan)(yan)之前(qian)，可(ke)在少數受試(shi)者中進行預試(shi)驗(yan)(yan)，用以驗(yan)(yan)證(zheng)分(fen)析方法（包括對檢(jian)測物質的(de)區分(fen)力）、評估變異程(cheng)度、優(you)化采樣時間，以及獲得(de)其他相關信息。預試(shi)驗(yan)(yan)的(de)數據不能納入(ru)最終統(tong)計分(fen)析。

其他：

注冊申(shen)(shen)報(bao)時(shi)，除了(le)應滿(man)足(zu)現行的相(xiang)關申(shen)(shen)報(bao)資料要求之(zhi)外，還應基于產品特點，對(dui)相(xiang)關關鍵問題(ti)的科學合理(li)性(xing)進(jin)行充(chong)分論證，包括但(dan)不(bu)限于試驗設計、受(shou)試者選擇、樣本量、檢測物質(zhi)、生物等(deng)效(xiao)性(xing)評(ping)價指標等(deng)。

以藥效學(xue)指標為終點評價指標的人體(ti)生物(wu)等效性研究參照相關指導原則執行。

特(te)殊情況時，可事先與監(jian)管機構溝通。

（二）隨機(ji)對照(zhao)臨(lin)床試驗

是否需要進(jin)行隨機(ji)對照臨(lin)床試驗(yan)，應基于藥(yao)物特點，以及前(qian)期藥學、非臨(lin)床、人體生(sheng)物等效性研(yan)究結(jie)果等(deng)討論確定。對于人體生物等效性研究(jiu)結果(guo)顯示受試制劑與參比制(zhi)劑(ji)不等效的，申請(qing)人應對受試制劑處方工藝進一步優化(hua)，重新(xin)開展對比研(yan)究。

對于以下情況(kuang)（不限于），建議開展隨(sui)機對照(zhao)臨床試驗研究，證明受試制(zhi)劑與(yu)參比(bi)制(zhi)劑的等效性(xing)：

（1） 缺乏準確(que)可靠的生(sheng)物樣本測定方法，無法通過生物等效性研究評價受試制劑與參比制劑是否具有生物等效性。

（2） 人(ren)體生物(wu)等(deng)效性研究結果顯示受試制劑與參比制劑存在差(cha)異，且尚不確定該差異(yi)是否會對藥物的安全有效性產生明顯影響。

（3） 體循環中的藥物(wu)濃度(du)與療效或安(an)全性相關性較差，人(ren)體生物(wu)等效性研究(jiu)不足以評價受試制(zhi)劑與參比制(zhi)劑的療效、安(an)全性一致(zhi)。

對于開(kai)展臨床試驗的情況，建議事先(xian)與監管機構溝通。

 

參考文獻

1. （原）國家食品(pin)藥品(pin)監督管理總局藥品(pin)審評中心.《已(yi)有國家標準化學藥品研究技術指(zhi)導原(yuan)則》（2007年8月）

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6. 國家藥品監督管(guan)理局藥品審評中心.《化學仿制藥注冊批生產規模的一般性要求(qiu)（試行）》（2018年6月(yue)）