【行業新聞】國家局審批中心發布化學藥品注射劑仿制藥（特殊注射劑）質量和療效一致性

來源： 發布時間：2020-11-13 編輯：

化學藥品注(zhu)射劑仿(fang)制藥（特殊注(zhu)射劑）質量和(he)療效一(yi)致性評價技(ji)術要(yao)求   

（征求意(yi)見(jian)稿） 

二(er)〇一(yi)九年十一月

 

化學藥品注射劑仿制藥（特殊注射劑）質量和療效一致性評價技術要求

（征求(qiu)意見稿）

特殊注射(she)劑是指與普(pu)通(tong)注射(she)劑相(xiang)比，特殊注射(she)劑的質量(liang)及其活性(xing)成分(fen)的體內行為受處方和工藝的影(ying)響較大，可能進一步(bu)影(ying)響制劑在體內的安(an)全性(xing)和有(you)效性(xing)，例如脂質體、靜(jing)脈乳、微(wei)球(qiu)、混懸型注射劑等。

特殊注射劑化學仿制藥原則上應符合《化學藥品(pin)注射劑仿制(zhi)藥質量和(he)療效一致性(xing)評價技術(shu)要求(qiu)》的要求，本文件系(xi)在(zai)此基礎上的補充，旨在(zai)提(ti)出特(te)殊(shu)注射(she)劑仿制藥研(yan)發的整(zheng)體思路和一般原則，為特(te)殊(shu)注射(she)劑仿制藥的研(yan)發提(ti)供技術指(zhi)導。

一、總體考(kao)慮

對(dui)于特殊(shu)注射劑，由于制劑特性(xing)的(de)復(fu)雜性(xing)，應基于制劑特性(xing)和產品特征，采取(qu)逐步遞進(jin)的對比(bi)研究策略，首先開展受試制劑與參比制(zhi)劑藥學及非臨床的(de)比較研(yan)究(jiu)，然后進行人體(ti)生物等效性(xing)研究，必要時開展進一步的臨床研(yan)究。若藥學(xue)研(yan)究和(he)/或非(fei)臨(lin)床研究結果提(ti)示受(shou)試(shi)制(zhi)(zhi)劑與(yu)參(can)比(bi)制(zhi)(zhi)劑不一致，申請人應對(dui)受試(shi)制(zhi)劑處方(fang)工藝進(jin)一步優化(hua)后重新開展(zhan)研(yan)究。

二、藥學(xue)研(yan)究

根據《化學藥品注射劑仿制藥質量和療(liao)效一致性(xing)評價技術要求》，特殊注(zhu)射劑一致(zhi)性(xing)評價在按照上述(shu)技術要求開展研(yan)究的同時，還(huan)需根據特殊注射劑的特點，參照FDA、EMA發布的特殊(shu)制劑相關技術要求，科學設計試驗。建議關注以下問題：

（一）處方工藝

處方原則上應與(yu)參比制劑一(yi)致(zhi)，建議對輔料的型號及可能影響注射(she)劑體內行為的輔料的CQA進行研究(jiu)。

特殊注(zhu)(zhu)射(she)(she)劑的(de)(de)生產(chan)工(gong)藝(yi)可能影響(xiang)藥物體內行為，需深(shen)入研(yan)究(jiu)；對(dui)于(yu)采用無菌工(gong)藝(yi)生產(chan)的(de)(de)特殊注(zhu)(zhu)射(she)(she)劑，需特別注(zhu)(zhu)意各生產(chan)步驟的(de)(de)無菌保證措施(shi)和(he)驗證。

注(zhu)冊批(pi)和商業批(pi)的生產(chan)工(gong)藝及(ji)批(pi)量原(yuan)則上應保持(chi)一(yi)致。注(zhu)冊批樣品批量參照發布的《化(hua)學仿(fang)制(zhi)藥(yao)注冊(ce)批生(sheng)產(chan)規模的一(yi)般性(xing)要(yao)求（試行(xing)）》執行(xing)。

（二）質量(liang)研究

考察的關鍵質量(liang)屬性(xing)可能包(bao)括但(dan)不(bu)限于(yu)以下內(nei)容：理化(hua)性(xing)質（如(ru)性狀，黏度，滲透壓(ya)摩爾濃度，pH值/酸堿度等），Zeta電位，粒(li)子形態，粒(li)徑及分布（如D₁₀，D₅₀，D₉₀等），體(ti)外(wai)溶(rong)出/釋放行(xing)為，游離和結合藥(yao)物(wu)，藥(yao)物(wu)晶型(xing)和結晶形態。

原則上應提供至少3批次參比制劑樣(yang)品的質量對比考(kao)察數(shu)據。

（三）人體生物等效性研究/臨床(chuang)試驗的考慮

應采用(yong)商業批量的樣品進行人體生物等效性研究和/或(huo)臨床試驗。

對于FDA或(huo)EMA已公布指(zhi)導原則的(de)特定注射劑品種，建議(yi)參照其(qi)技術要求開展(zhan)與參比(bi)制劑的(de)對(dui)比(bi)研究。

三(san)、非臨床研究

與普(pu)通(tong)注(zhu)射劑(ji)不同，特殊注(zhu)射劑(ji)進入體(ti)內后通(tong)常存在(zai)釋藥(yao)過程和體(ti)液成分吸附等因(yin)素(su)，因(yin)此(ci)，受試制(zhi)劑與參比(bi)制(zhi)劑處方和工藝的(de)(de)(de)差異(yi)可能導致藥物(wu)體(ti)(ti)內(nei)藥代(dai)動(dong)力(li)學(xue)(xue)行(xing)為發生改變，從而帶來有效性和毒(du)性的(de)(de)(de)變化，而僅憑藥學(xue)(xue)體(ti)(ti)外對比(bi)研究往(wang)往(wang)不足以充分(fen)反映受試制(zhi)劑與參比(bi)制(zhi)劑體(ti)(ti)內(nei)行(xing)為的(de)(de)(de)差異(yi)。基(ji)于上述考(kao)慮(lv)，在開展(zhan)人體(ti)(ti)生物(wu)等效性研究或臨床(chuang)試驗前，應(ying)選擇合(he)適(shi)的動物種屬進行非臨(lin)床藥代動力學對比(bi)研(yan)究，以(yi)充(chong)分(fen)提示受試制劑(ji)與(yu)參比(bi)制劑(ji)在(zai)體內藥(yao)代動力學行為(wei)和/或在(zai)藥效/毒性(xing)靶器(qi)官分布(bu)的一致性(xing)。

鑒(jian)于通常只(zhi)有從(cong)制劑中(zhong)釋放出來的藥(yao)物才能在體內發揮活性，建議在測定血藥(yao)濃度時分別測定負載藥(yao)物(wu)和釋放(fang)藥(yao)物(wu)的濃度(du)。

四(si)、臨(lin)床研究(jiu)

在研究評估受試制劑與參比制劑在藥學及非(fei)臨床(chuang)上具有(you)一致(zhi)性的基礎(chu)上(shang)，方可開展(zhan)臨床(chuang)研究。臨床(chuang)研(yan)究通常應采用(yong)逐(zhu)步遞進研究策略，應首先進行人體生物等效性研究(jiu)，必(bi)要時開展進一步的臨(lin)床研究。

（一）人體生物等效性研究

建立具有區分(fen)力的人(ren)體(ti)生(sheng)物等效性研(yan)究方(fang)法。一般(ban)要求和試驗(yan)設計可(ke)參(can)照《以藥(yao)動學參數(shu)為終(zhong)點評價指標的(de)化(hua)學仿制(zhi)藥(yao)人體生物(wu)等(deng)效(xiao)性研究技(ji)術指導(dao)原則(ze)》和《生物(wu)等(deng)效(xiao)性研究的(de)統計(ji)學指導(dao)原則(ze)》等(deng)相關指導(dao)原則(ze)。具體研究建議(yi)關注以下幾個方面：

研(yan)究設計：通常采用隨機、單次給藥、交叉研究設(she)計。特殊情況下，應(ying)基于(yu)藥物特點(dian)、適應(ying)癥人群(qun)等選擇合理(li)的(de)研究(jiu)設(she)計。

受試(shi)者：通常采用健(jian)康受試者。當入選(xuan)健(jian)康受試者參與試驗可能面(mian)臨(lin)安全性(xing)方面(mian)的(de)風險時，建議選(xuan)擇試驗藥物的(de)擬定(ding)適應癥(zheng)患者。

樣本量：入(ru)選受試者(zhe)的例數應使(shi)生物等(deng)效(xiao)性評價具有足夠(gou)的統計學(xue)效(xiao)力(li)。

檢測物質：特(te)殊注(zhu)射(she)劑(ji)活性(xing)物(wu)質在體內如同時存在多種形態(tai)，生物(wu)等效性(xing)研究應充分考(kao)慮(lv)各種形態(tai)藥物(wu)對安全性(xing)和有(you)效性(xing)的影響，結合藥物(wu)特(te)點選擇科學、合理(li)的檢測(ce)(ce)物(wu)質。檢測(ce)(ce)方法(fa)需經過充分驗證，并對目標(biao)檢測(ce)(ce)物(wu)質具有(you)足夠區分力，對受試制(zhi)劑(ji)和參比(bi)制(zhi)劑(ji)的差異具有(you)足夠靈敏度。

生物等效性(xing)評價指標(biao)：應提(ti)供(gong)包括受試制劑和參比制劑的AUC_0-t、AUC_0-∞、C_max幾何(he)均(jun)值、幾何(he)均(jun)值比值及其90%置信區(qu)間(jian)等。特殊情況下(xia)（如(ru)：微(wei)球(qiu)等），可能需(xu)要(yao)增加部分暴露(lu)量指標來觀測早期暴露(lu)量或特定時段的暴露(lu)量。

生物等效的接(jie)受標(biao)準：一般情況下，對于主要終點指標，上述參數(shu)幾何均值比值的90%置信區間數值應不低于80.00%，且不超(chao)過(guo)125.00%。

預(yu)試驗：正式試(shi)驗(yan)之前(qian)，可在少數受(shou)試(shi)者中進行預(yu)試(shi)驗(yan)，用以(yi)驗(yan)證分(fen)析方(fang)法(fa)（包(bao)括對檢測物質的區分(fen)力）、評估變異程度、優化(hua)采(cai)樣時間(jian)，以(yi)及獲得其他相關信息。預(yu)試(shi)驗(yan)的數據不能納(na)入最終統計分(fen)析。

其他：

注冊申(shen)報(bao)時，除了應滿足現行(xing)的相關(guan)申(shen)報(bao)資料要求之(zhi)外，還應基于產品特點，對(dui)相關(guan)關(guan)鍵(jian)問題的科(ke)學合理性進行(xing)充分論(lun)證，包括但不限于試驗設計、受試者選擇、樣本量、檢測物質、生物等(deng)效性評價指標等(deng)。

以藥效學指(zhi)標(biao)為終點評(ping)價指(zhi)標(biao)的人(ren)體生(sheng)物等效性(xing)研究(jiu)參照相(xiang)關指(zhi)導原則執行。

特殊情況時，可事(shi)先(xian)與監管機構溝通。

（二(er)）隨(sui)機對(dui)照臨床(chuang)試驗

是否需要進行(xing)隨機對照臨床試(shi)驗，應基于藥物特點(dian)，以及前期藥學、非臨床、人(ren)體生(sheng)物(wu)等效性(xing)研究結果等討論(lun)確(que)定。對于人體生物等效(xiao)性研(yan)究結果顯示受試制劑與參比制劑不等效(xiao)的，申(shen)請人應對受試制(zhi)劑處方(fang)工藝進一步優化，重新(xin)開展對比研(yan)究。

對于(yu)以下情況（不限于(yu)），建議開展隨(sui)機對照(zhao)臨床(chuang)試驗(yan)研究，證(zheng)明受試制(zhi)(zhi)劑與參比制(zhi)(zhi)劑的(de)等效性：

（1） 缺乏準確可靠的(de)生物樣本測定方法，無法通過生物等效性研究評價受試制劑與參比制劑是否具有生物等效性。

（2） 人體生物等效性研究結果顯示受試制劑與參比制劑存在差異，且尚不確定該差異是否會對藥物的安全有效性產生明顯影響。

（3） 體循環中的(de)藥物濃度與療效或安全(quan)性(xing)相(xiang)關性(xing)較差(cha)，人體生物等效性(xing)研(yan)究不足以評價受試制劑與參比(bi)制劑的(de)療效、安全(quan)性(xing)一致。

對于開展(zhan)臨(lin)床試驗的情(qing)況，建議(yi)事先與(yu)監管機構(gou)溝(gou)通(tong)。

 

參考(kao)文獻

1. （原）國家(jia)食品藥(yao)品監督管理總局藥(yao)品審評中心.《已有(you)國家(jia)標(biao)準化學藥品(pin)研究技術指導原則》（2007年(nian)8月）

2. 《化學(xue)藥(yao)品注射劑基本技術要求（試行）》（國食(shi)藥(yao)監(jian)注[2008]7號）

3. （原）國家食品(pin)藥品(pin)監督管理總局(ju).《以藥動學參(can)數(shu)為終點(dian)評(ping)價(jia)指(zhi)標的(de)化學藥物仿(fang)制(zhi)藥人體生物等效(xiao)性研究技術(shu)指(zhi)導原則》（2016年第61號通告）

4. 藥(yao)品(pin)審(shen)評中心電(dian)子刊物(wu).《對已有國家標準(zhun)的靶向乳劑品種臨床試驗(yan)的基本考慮》（2005年11月）

5. （原）國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心.《已(yi)上(shang)市化學仿(fang)制藥（注射劑）一致(zhi)性評價技術要求》（征求意見稿(gao)）

6. 國家藥品(pin)監督管理局藥品(pin)審評中心.《化學仿制藥(yao)注冊批生產規模的(de)一般性(xing)要求（試行）》（2018年(nian)6月）