【行業新聞】國家藥監局綜合司公開征求關于注射劑仿制藥質量和療效一致性評價意見
來源(yuan)： 發布(bu)時(shi)間：2020-10-31 編輯：
為貫徹落實《國(guo)務(wu)院辦公(gong)廳關于開(kai)展(zhan)仿制(zhi)藥(yao)質(zhi)量和(he)療效一致(zhi)(zhi)性評(ping)價的意(yi)見(jian)》（國(guo)辦發〔2016〕8號(hao)）、《關于仿制(zhi)藥(yao)質(zhi)量和(he)療效一致(zhi)(zhi)性評(ping)價有關事項的公(gong)告》（2018年(nian) 第102號(hao)），推進化(hua)學藥(yao)品注射(she)劑仿制(zhi)藥(yao)質(zhi)量和(he)療效一致(zhi)(zhi)性評(ping)價工作，國(guo)家藥(yao)監局組織起草了《化(hua)學藥(yao)品注射(she)劑仿制(zhi)藥(yao)質(zhi)量和(he)療效一致(zhi)(zhi)性評(ping)價技術要求(qiu)（征求(qiu)意(yi)見(jian)稿(gao)）》、《已(yi)上市化(hua)學藥(yao)品注射(she)劑仿制(zhi)藥(yao)質(zhi)量和(he)療效一致(zhi)(zhi)性評(ping)價申(shen)報資(zi)料要求(qiu)（征求(qiu)意(yi)見(jian)稿(gao)）》，現向(xiang)社(she)會公(gong)開(kai)征求(qiu)意(yi)見(jian)。
申請人應全面了解已上(shang)市(shi)注射劑的(de)國(guo)內外(wai)上(shang)市(shi)背景(jing)、安(an)全性(xing)和(he)有效(xiao)性(xing)數據、上(shang)市(shi)后不良反應監測(ce)情況，評價(jia)(jia)和(he)確認其臨(lin)床價(jia)(jia)值。
申(shen)請人(ren)應按照(zhao)國(guo)家局發布(bu)的(de)《化學仿制(zhi)藥(yao)參(can)比(bi)制(zhi)劑遴選(xuan)與確定程序》選(xuan)擇參(can)比(bi)制(zhi)劑，參(can)照(zhao)本技術要(yao)求和國(guo)內外相關技術指導原則開展一致性評價研究工作(zuo)。
注射劑中輔(fu)料(liao)(liao)種類和用(yong)(yong)量(liang)通常應(ying)(ying)與參比制劑（RLD）相(xiang)同。輔(fu)料(liao)(liao)的(de)用(yong)(yong)量(liang)相(xiang)同是指(zhi)仿制藥(yao)輔(fu)料(liao)(liao)用(yong)(yong)量(liang)為參比制劑相(xiang)應(ying)(ying)輔(fu)料(liao)(liao)用(yong)(yong)量(liang)的(de)95%—105%。如附帶專用(yong)(yong)溶(rong)劑，應(ying)(ying)與參比制劑的(de)專用(yong)(yong)溶(rong)劑處(chu)方一致。
申請(qing)人可以提交與參比制劑(ji)抑菌(jun)劑(ji)、緩沖劑(ji)、pH調節劑(ji)、抗(kang)氧劑(ji)、金屬離子(zi)絡合(he)劑(ji)不(bu)(bu)同(tong)的(de)處方，但需標注不(bu)(bu)同(tong)之處，闡述(shu)選(xuan)擇的(de)理由，并研究證明上述(shu)不(bu)(bu)同(tong)不(bu)(bu)影響所申請(qing)產品(pin)的(de)安全性和有效性。
輔(fu)料的濃度(du)或用量需符合FDA IID數據(ju)庫(ku)限度(du)要求，或提供充(chong)分依據(ju)。
過(guo)量投料建(jian)議參考ICH Q8相(xiang)關要(yao)求。
注(zhu)射劑滅菌(jun)/無(wu)菌(jun)工藝(yi)的研(yan)究(jiu)和選擇(ze)應參(can)考國內外(wai)滅菌(jun)/無(wu)菌(jun)工藝(yi)驗(yan)證指導原則進行。
按相關指導原則開(kai)展工(gong)藝(yi)(yi)研究(jiu)，確(que)定生產工(gong)藝(yi)(yi)關鍵(jian)步驟和關鍵(jian)工(gong)藝(yi)(yi)參(can)數。注意以下方面：
（1）為了有效控(kong)制熱(re)原（細菌內毒素），需加強對(dui)原輔包、生產過程等的控(kong)制，注射劑生產中不建議(yi)使用活(huo)性炭。
（2）根(gen)據(ju)生產(chan)工(gong)藝進行過濾(lv)器相容性研究。根(gen)據(ju)溶液的特點和生產(chan)工(gong)藝進行硅膠管等直接接觸藥液容器的相容性研究。
（3）如參比(bi)制劑存在過量灌裝(zhuang)，仿制藥的(de)過量灌裝(zhuang)宜(yi)與(yu)參比(bi)制劑保持一致(zhi)，如不一致(zhi)需提(ti)供合理(li)性論證(zheng)。
對于終端滅菌藥品，至少進行并提交以下(xia)驗證報告：
• 直接接觸藥品的(de)(de)內包材的(de)(de)除熱原驗證或供應商出(chu)具(ju)的(de)(de)相關證明資(zi)料；
• 包(bao)裝系統密(mi)封(feng)性驗(yan)證，方(fang)法需經適(shi)當的驗(yan)證；
• 保(bao)持時間（含化學和微生物）驗(yan)證。
對于(yu)無菌(jun)灌裝產品，至少進行并提交以下驗證報告：
• 如(ru)不采用過濾除菌(jun)而采用其(qi)他(ta)方法滅菌(jun)，提供料液/大包裝藥的滅菌(jun)驗證；
• 直接接觸無菌物料和產(chan)品的容器密封系(xi)統的滅菌驗(yan)證；
• 直接(jie)接(jie)觸產品內包(bao)材的除熱原驗證(zheng)或供應商出(chu)具(ju)的相關證(zheng)明資料；
• 無菌工藝模擬試驗(yan)驗(yan)證，并(bing)明確(que)試驗(yan)失敗(bai)后需要(yao)采取的措施；
• 包裝系統密封性驗(yan)證(zheng)(zheng)，方法(fa)需經適當的驗(yan)證(zheng)(zheng)；
• 保持時間（含化學和(he)微生(sheng)物）驗證。
（2）生(sheng)產工(gong)藝驗證(zheng)
提供工藝(yi)驗(yan)證資料(liao)，包括工藝(yi)驗(yan)證方案(an)和驗(yan)證報告。
3.滅菌/無菌工(gong)藝控(kong)制(zhi)
基于(yu)產(chan)品開發及驗證(zheng)結(jie)果，確定(ding)滅菌(jun)(jun)/無菌(jun)(jun)工藝控制要求(qiu)，如滅菌(jun)(jun)參(can)(can)數（溫(wen)度、時(shi)間(jian)、裝載(zai)方(fang)式）/除菌(jun)(jun)過濾(lv)參(can)(can)數（除菌(jun)(jun)濾(lv)器(qi)(qi)上下(xia)游(you)壓(ya)差(cha)、濾(lv)器(qi)(qi)使(shi)用時(shi)間(jian)/次數、濾(lv)器(qi)(qi)完整(zheng)性測試等），生產(chan)關(guan)鍵步驟的時(shi)間(jian)/保(bao)持時(shi)間(jian)。
對(dui)采(cai)用(yong)除(chu)菌(jun)過濾工(gong)藝(yi)料(liao)液(ye)的除(chu)菌(jun)過濾前(qian)微生(sheng)物(wu)(wu)負荷(he)進(jin)行(xing)常規中(zhong)(zhong)控(kong)監測(ce)；對(dui)采(cai)用(yong)殘存概(gai)率(lv)滅(mie)菌(jun)工(gong)藝(yi)料(liao)液(ye)的滅(mie)菌(jun)前(qian)微生(sheng)物(wu)(wu)負荷(he)進(jin)行(xing)常規中(zhong)(zhong)控(kong)監測(ce)；對(dui)采(cai)用(yong)過度殺滅(mie)工(gong)藝(yi)料(liao)液(ye)的滅(mie)菌(jun)前(qian)微生(sheng)物(wu)(wu)負荷(he)可以進(jin)行(xing)放寬頻率(lv)的監測(ce)。
4.注冊批樣品批量參照發布的(de)《化學仿制藥注冊批生產規模的(de)一般(ban)性要求（試行）》執行。
同時應提交注冊(ce)批批生產(chan)(chan)記錄及生產(chan)(chan)工藝信息表(biao)。
制劑(ji)生(sheng)產商需結合原(yuan)料(liao)藥生(sheng)產工(gong)藝，根據(ju)現有指導原(yuan)則和(he)(he)(he)相關文(wen)件（含(han)國家局2008年7號文(wen)）對(dui)原(yuan)料(liao)藥的(de)(de)質(zhi)量進行充分研究與評估(gu)，必(bi)要時修訂有關物(wu)質(zhi)檢查方法，增加溶液(ye)澄清度與顏色、溶劑(ji)殘(can)留、細(xi)菌內毒素(su)、微生(sheng)物(wu)限(xian)度等檢查，并提供相關的(de)(de)驗(yan)證資(zi)料(liao)，以滿足注射劑(ji)工(gong)藝和(he)(he)(he)質(zhi)量的(de)(de)控制要求；同時需關注對(dui)元素(su)雜(za)質(zhi)和(he)(he)(he)致(zhi)突變雜(za)質(zhi)的(de)(de)研究和(he)(he)(he)評估(gu)。
制劑生(sheng)產(chan)商需根據(ju)注(zhu)射(she)劑持續(xu)穩定生(sheng)產(chan)的(de)需要，對原料藥來源和(he)質量(liang)進行全面的(de)審計和(he)評估，在后續(xu)的(de)商業化生(sheng)產(chan)中保證供應(ying)鏈的(de)穩定。如(ru)發生(sheng)變更(geng)，需進行研究(jiu)并按相關技術(shu)指導原則(ze)進行研究(jiu)和(he)申(shen)報。
輔料(liao)應符(fu)合注射(she)用要求，制定嚴格的內控標(biao)準。除特殊情況外，應符(fu)合現(xian)行(xing)中國藥典要求。
注射劑(ji)使用的(de)直(zhi)接接觸藥品(pin)的(de)包裝材(cai)(cai)料和容器應符合國家局(ju)頒布的(de)包材(cai)(cai)標準，或USP、EP、JP的(de)要(yao)求。
根據藥品的特性和(he)臨床使(shi)用(yong)情況選擇(ze)能保證藥品質量的包(bao)裝材料和(he)容器。
按照《化學藥(yao)品注射(she)劑(ji)與(yu)(yu)塑料(liao)(liao)包裝材(cai)料(liao)(liao)相容(rong)(rong)性研(yan)究技(ji)(ji)術指(zhi)導原則（試(shi)(shi)(shi)行）》、《化學藥(yao)品注射(she)劑(ji)與(yu)(yu)藥(yao)用玻璃包裝容(rong)(rong)器相容(rong)(rong)性研(yan)究技(ji)(ji)術指(zhi)導原則（試(shi)(shi)(shi)行）》、《化學藥(yao)品與(yu)(yu)彈性體密封件相容(rong)(rong)性研(yan)究技(ji)(ji)術指(zhi)導原則（試(shi)(shi)(shi)行）》等相關技(ji)(ji)術指(zhi)導原則開展包裝材(cai)料(liao)(liao)和容(rong)(rong)器的(de)相容(rong)(rong)性研(yan)究。
根據加速試(shi)驗和長(chang)期試(shi)驗研究(jiu)結果確定所采(cai)用的(de)包裝材料和容器(qi)的(de)合理(li)性(xing)，建議在穩定性(xing)考(kao)察(cha)(cha)過程中增加樣品倒置等考(kao)察(cha)(cha)，以全面研究(jiu)內容物與膠塞等密封組件的(de)相容性(xing)。
注射(she)劑(ji)使用的(de)包裝(zhuang)材料和(he)容器(qi)的(de)質(zhi)量和(he)性能不得低于參(can)比制劑(ji)，以保證藥品(pin)質(zhi)量與參(can)比制劑(ji)一致。
（一(yi)）建(jian)議根據產品特性和(he)相關技術指導原則科(ke)學設計試驗，提供充分的試驗資(zi)料(liao)與文獻資(zi)料(liao)。
（二）根(gen)據目標(biao)產品的質量概(gai)況（QTPP）確立制劑(ji)的關鍵(jian)質量屬性（CQA），通常注射劑(ji)的CQA包(bao)括(kuo)但不限于(yu)以下研究：性狀、鑒別(bie)、復(fu)溶(rong)時(shi)間、分散時(shi)間、粒徑(jing)分布、復(fu)溶(rong)溶(rong)液(ye)性狀、溶(rong)液(ye)澄清度、溶(rong)液(ye)顏色、滲透壓(ya)/滲透壓(ya)比、pH值/酸堿(jian)度、水分、裝量、裝量/重(zhong)量差(cha)異(yi)、含量均(jun)勻度、可見異(yi)物、不溶(rong)性微(wei)粒、細菌內毒素、無菌、元(yuan)素雜質、殘留溶(rong)劑(ji)、有關物質（異(yi)構(gou)體(ti)）、原料藥晶(jing)型(xing)/粒度、含量等。
重點對制劑的(de)降(jiang)解(jie)產(chan)(chan)物進(jin)行(xing)研(yan)究，包括原(yuan)料(liao)藥(yao)的(de)降(jiang)解(jie)產(chan)(chan)物或(huo)(huo)者原(yuan)料(liao)藥(yao)與輔(fu)料(liao)和/或(huo)(huo)內(nei)包材的(de)反(fan)應產(chan)(chan)物。原(yuan)料(liao)藥(yao)的(de)工藝雜(za)質一般不需(xu)要在制劑中進(jin)行(xing)監測或(huo)(huo)說(shuo)明。
根據產品的特點，按照相關(guan)技術(shu)指導原則(ze)以及國內外藥(yao)典(dian)的收載情(qing)況，科學合理的選擇有關(guan)物(wu)質檢(jian)查方法(fa)，并進行(xing)規(gui)范(fan)的方法(fa)學驗證。
結合(he)相關(guan)技(ji)術指導原則要求，參考參比制(zhi)劑的(de)研究(jiu)信(xin)息(xi)和(he)國(guo)內外藥(yao)典收載的(de)雜質(zhi)信(xin)息(xi)，制(zhi)定合(he)理的(de)有關(guan)物(wu)質(zhi)限(xian)度。
對于存(cun)在幾何異構體和手性異構體等情況，根據產(chan)品特點和生產(chan)工藝等方面(mian)的研(yan)究(jiu)，確定是否訂入(ru)標準。
根據(ju)相(xiang)關文獻(xian)、參比制(zhi)劑的情況，通過對生產工藝、產品降(jiang)解途徑的分析(xi)，判(pan)斷是否可能(neng)產生潛在的致突變雜質，必要時進(jin)行針對性的研究(jiu)(jiu)，根據(ju)研究(jiu)(jiu)結果按照相(xiang)關技(ji)術指導(dao)原則進(jin)行控制(zhi)。
根據ICH Q3D的規定，通過科學和(he)基于(yu)風險(xian)的評估來確(que)定制(zhi)劑中元(yuan)(yuan)素(su)雜質(zhi)的控制(zhi)策略，包括(kuo)原輔(fu)包、生產(chan)設備(bei)等可(ke)能引入的元(yuan)(yuan)素(su)雜質(zhi)。
（三）自(zi)研產(chan)(chan)品應與參(can)(can)比制劑進行全面的質量對比（含雜質譜對比），保證自(zi)研產(chan)(chan)品與參(can)(can)比制劑質量一(yi)致。參(can)(can)比制劑原(yuan)則上應提供多批次樣品的考(kao)察數據，考(kao)察與一(yi)致性評價緊密相關的關鍵質量屬性。
六、穩(wen)定(ding)性研究技術要(yao)求(qiu)
注(zhu)射劑(ji)(ji)(ji)穩定(ding)(ding)性(xing)研(yan)究(jiu)內(nei)容(rong)包括(kuo)影響因素試(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、加(jia)速試(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)和長期試(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)，必(bi)要(yao)時應(ying)進行(xing)中(zhong)(zhong)間條件試(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)考察。對低溫下可能不穩定(ding)(ding)的(de)注(zhu)射劑(ji)(ji)(ji)建議進行(xing)低溫試(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)和凍融試(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)。依據參比(bi)制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)說明書進行(xing)臨床(chuang)(chuang)配伍穩定(ding)(ding)性(xing)研(yan)究(jiu)，對于(yu)穩定(ding)(ding)性(xing)差的(de)產(chan)品(pin)，臨床(chuang)(chuang)配伍穩定(ding)(ding)性(xing)研(yan)究(jiu)應(ying)至少包括(kuo)兩(liang)批自制(zhi)樣品(pin)（建議其中(zhong)(zhong)一批為近效期樣品(pin)），其他(ta)產(chan)品(pin)可采用一批自制(zhi)樣品(pin)；若(ruo)在臨床(chuang)(chuang)配伍過程(cheng)中(zhong)(zhong)質量發生顯著性(xing)變(bian)化(hua)，需與參比(bi)制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)進行(xing)有針對性(xing)的(de)對比(bi)研(yan)究(jiu)，證明其變(bian)化(hua)幅度與參比(bi)制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)等同。
參照ICH Q1B要求進行光照穩定性研(yan)究。
注射劑(ji)穩(wen)定性(xing)研(yan)究(jiu)的(de)加速試驗、長(chang)期(qi)試驗應在(zai)符合GMP條件下進(jin)行，可綜(zong)合考(kao)(kao)慮申報注射劑(ji)產品的(de)特(te)點，如(ru)產品規格、容器、裝量(liang)、原(yuan)輔料濃度等，按照(zhao)相關技術(shu)指(zhi)導(dao)原(yuan)則設計穩(wen)定性(xing)研(yan)究(jiu)方案，考(kao)(kao)察(cha)在(zai)貯藏過程中易(yi)發生變化的(de)，可能影響制劑(ji)質量(liang)、安全性(xing)和/或(huo)有(you)效性(xing)的(de)項(xiang)目。若注射劑(ji)處方中含有(you)抗氧劑(ji)、抑菌劑(ji)等輔料，在(zai)穩(wen)定性(xing)研(yan)究(jiu)中還(huan)要考(kao)(kao)察(cha)這些輔料含量(liang)的(de)變化情況。穩(wen)定性(xing)考(kao)(kao)察(cha)初(chu)期(qi)和末期(qi)進(jin)行無(wu)菌檢查(cha)，其他(ta)時(shi)間點可采用(yong)包(bao)裝系(xi)統密(mi)(mi)封性(xing)替代。包(bao)裝系(xi)統密(mi)(mi)封性(xing)可采用(yong)物理完整測試方法(fa)（例如(ru)壓力(li)/真空(kong)衰減等）進(jin)行檢測，并進(jin)行方法(fa)學驗證。一般應提供不少于6個月(yue)的(de)穩(wen)定性(xing)研(yan)究(jiu)數(shu)據。
根據穩(wen)定(ding)性(xing)研究結果，參考(kao)參比制(zhi)劑(ji)信息(xi)確定(ding)貯藏條件，仿制(zhi)藥的穩(wen)定(ding)性(xing)應不低于參比制(zhi)劑(ji)。
申請(qing)(qing)人需(xu)提交穩定(ding)(ding)性(xing)研(yan)究方(fang)(fang)案(an)和承(cheng)諾(nuo)。穩定(ding)(ding)性(xing)研(yan)究方(fang)(fang)案(an)至少包括樣(yang)品(pin)批(pi)次、樣(yang)品(pin)數(shu)量(liang)、試(shi)驗(yan)(yan)(yan)地點(dian)、放(fang)置條件、取(qu)樣(yang)時間點(dian)、考察(cha)指標、分析方(fang)(fang)法及可接受限度(du)。通常，承(cheng)諾(nuo)批(pi)次的穩定(ding)(ding)性(xing)試(shi)驗(yan)(yan)(yan)方(fang)(fang)案(an)與申報批(pi)次的方(fang)(fang)案(an)相同(tong)，若有變化(hua)，需(xu)提供(gong)科學合理(li)的理(li)由。申請(qing)(qing)人需(xu)承(cheng)諾(nuo)在產品(pin)獲得批(pi)準后，繼續對工藝(yi)驗(yan)(yan)(yan)證(zheng)批(pi)進(jin)(jin)行穩定(ding)(ding)性(xing)考察(cha)；商(shang)業(ye)化(hua)批(pi)量(liang)發生(sheng)變化(hua)時，需(xu)對最初通過(guo)生(sheng)產驗(yan)(yan)(yan)證(zheng)的3批(pi)商(shang)業(ye)化(hua)規模生(sheng)產的產品(pin)進(jin)(jin)行穩定(ding)(ding)性(xing)試(shi)驗(yan)(yan)(yan)。
七、特殊注射(she)劑一致(zhi)性評價的基本考慮
特(te)(te)(te)殊(shu)注(zhu)(zhu)射劑（如(ru)脂質體(ti)、靜脈乳、微(wei)球、混懸型注(zhu)(zhu)射劑等(deng)）一致(zhi)性(xing)評價在按照上(shang)述技術要求(qiu)開展研(yan)究的同(tong)時(shi)，還(huan)需(xu)根據特(te)(te)(te)殊(shu)注(zhu)(zhu)射劑的特(te)(te)(te)點，參照FDA、EMA發布的特(te)(te)(te)殊(shu)制(zhi)劑相(xiang)關(guan)技術要求(qiu)，科學設計試(shi)驗(yan)。建議關(guan)注(zhu)(zhu)以(yi)下問題：
處(chu)方原(yuan)則上(shang)應與參(can)比制(zhi)劑一致，建議對輔(fu)料的(de)型(xing)號(hao)及可能影響注射劑體內行為的(de)輔(fu)料的(de)CQA進行研(yan)究。
特殊(shu)注射劑的(de)生(sheng)產工(gong)藝可能影響藥物體內行為，需(xu)深入研究(jiu)；對(dui)于采用無(wu)(wu)菌工(gong)藝生(sheng)產的(de)特殊(shu)注射劑，需(xu)特別注意(yi)各生(sheng)產步驟(zou)的(de)無(wu)(wu)菌保證(zheng)措施和驗證(zheng)。
注冊批和商業(ye)批的生產工藝及批量原則上應保(bao)持一致。
考(kao)察的關鍵(jian)質量屬性可能包(bao)括但不限于以下內容(rong)：理化性質（如性狀、黏度，滲透壓摩爾濃度，pH值/酸堿度等），Zeta電位(wei)，粒(li)子形態(tai)，粒(li)徑(jing)及分布（如D10，D50，D90等），體外(wai)溶(rong)出/釋放(fang)行為，游離和結(jie)合藥(yao)物，藥(yao)物晶型和結(jie)晶形態(tai)。
原則上(shang)應提供至(zhi)少(shao)3批次參比(bi)制劑樣(yang)品的質量對比(bi)考察數據(ju)。
應(ying)采用(yong)商業批(pi)量(liang)的樣品進(jin)行BE試驗(yan)和/或臨床試驗(yan)。
對(dui)于(yu)FDA或(huo)EMA已(yi)公布指(zhi)導原則的(de)(de)特定(ding)注射劑品種，建議參(can)照其技術要求開(kai)展與參(can)比(bi)制劑的(de)(de)對(dui)比(bi)研(yan)究。
八、改(gai)規格注射劑(ji)的基本考(kao)慮
改(gai)規(gui)(gui)格(ge)注射劑(ji)系指與參(can)比制(zhi)劑(ji)不(bu)(bu)同規(gui)(gui)格(ge)的注射劑(ji)。應結合參(can)比制(zhi)劑(ji)規(gui)(gui)格(ge)的上市(shi)情(qing)況(kuang)，充分論(lun)證改(gai)規(gui)(gui)格(ge)的科學(xue)性、合理(li)性和必(bi)要性。注射劑(ji)規(gui)(gui)格(ge)應在(zai)其使用(yong)說明(ming)書規(gui)(gui)定的用(yong)量(liang)范圍(wei)內(nei)，在(zai)適應癥相(xiang)同的情(qing)況(kuang)下，不(bu)(bu)得(de)改(gai)變注射劑(ji)原(yuan)批準的用(yong)法用(yong)量(liang)或適用(yong)人群，其規(gui)(gui)格(ge)一般不(bu)(bu)得(de)小(xiao)于(yu)單(dan)次最小(xiao)給(gei)藥劑(ji)量(liang)，也不(bu)(bu)得(de)大于(yu)單(dan)次最大給(gei)藥劑(ji)量(liang)。
申請人需檢索并(bing)追蹤參比制劑(ji)說(shuo)(shuo)明(ming)書(shu)的變更(geng)情(qing)況，參考(kao)最新版參比制劑(ji)說(shuo)(shuo)明(ming)書(shu)，合理擬定一致性評價藥(yao)品說(shuo)(shuo)明(ming)書(shu)。
藥品(pin)注(zhu)冊標準(zhun)收載檢驗項目少于藥典規(gui)定(ding)或質量指標低于藥典要求的，應執行藥典規(gui)定(ding)。
十一(yi)(yi)、無需開展一(yi)(yi)致性評(ping)價的(de)品種
氯化鈉注(zhu)射液、葡萄(tao)糖注(zhu)射液、葡萄(tao)糖氯化鈉注(zhu)射液、注(zhu)射用水(shui)、部分放射性藥(yao)物（如锝(de)〔99mTc〕）等(deng)品種無需開展一致性評價，需進行質量提升研(yan)(yan)究，滅菌工(gong)藝、濾器與包材選擇（含(han)相(xiang)容性研(yan)(yan)究）等(deng)應(ying)符合相(xiang)關(guan)技術要求。
1.ICH Steering Committee,Harmonised Tripartite Guideline Q8: Pharmaceutical Development. August, 2009
2.ICH Steering Committee.Harmonised Tripartite Guideline Q1A: Stability Testing of New Drug Substancesand Products. 2003
3.ICH Steering Committee.Harmonised Tripartite Guideline Q3D: Guideline for Elemental Impurities. 2014
4.ICH Steering Committee.Harmonised Tripartite Guideline M7: Assessment and Control of DNA Reactive(Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk.2017
5.國家食品藥品監(jian)督(du)管理總(zong)局.《化學藥品新注冊(ce)分類申(shen)報資料要求（試行）》（2016年第80號）
6.化學藥(yao)品注射(she)劑基本技術要求（試行）(國食藥(yao)監注〔2008〕7號(hao))
7.國家(jia)食(shi)品藥品監督管理總局藥品審(shen)評中心.《滅(mie)菌/無菌工(gong)藝驗證指導原則》（征求意(yi)見(jian)稿）（2013年8月）
8.國(guo)家藥品監督管理局.《除菌過濾技(ji)術及(ji)應用指(zhi)南》（2018年第85號）
9.國家食品藥品監督管(guan)理總局.《化(hua)學藥物(wu)（原料藥和制劑）穩定(ding)性研究(jiu)技術指導原則（修(xiu)訂）》（2015年(nian)第3號）
10.國家食品藥品監督管理總局.《化學藥品注射劑與塑料包裝材(cai)料相容性研究(jiu)技術指導原則(ze)（試行）》（國食藥監注〔2012〕267號）
11.國家食(shi)品藥品監督管理(li)總局.《化學(xue)藥品注射劑與藥用(yong)玻(bo)璃包裝容(rong)器(qi)相容(rong)性研究技(ji)術指導(dao)原(yuan)則（試行）》（2015年第40號）
12.國家食品(pin)藥(yao)品(pin)監督管理(li)總局.《化學藥(yao)品(pin)與(yu)彈性(xing)體密封件(jian)相(xiang)容性(xing)研究技(ji)術指(zhi)導原(yuan)則（試行）》（2018年第14號）
13.國家藥(yao)品監督管理局藥(yao)品審(shen)評中心.《化學仿制藥(yao)注冊批生產規(gui)模(mo)的一般性要求(qiu)（試(shi)行）》（2018年6月）
14.國家藥(yao)品監督(du)管理局.《化(hua)學仿制藥(yao)參(can)比(bi)制劑遴(lin)選與確定程序》（2019年(nian)第25號）
15. 國(guo)家食(shi)品(pin)藥(yao)(yao)品(pin)監督(du)(du)管(guan)理局(ju).《關于(yu)加(jia)強藥(yao)(yao)用玻璃(li)包裝(zhuang)注射劑藥(yao)(yao)品(pin)監督(du)(du)管(guan)理的通知》(食(shi)藥(yao)(yao)監辦注〔2012〕132號(hao))
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17.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance forIndustry: ANDA Submissions – Refuse-to-Receive Standards. December, 2016
18.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance forIndustry: ANDA Submissions – Refuse to Receive for Lack of Justification ofImpurity Limits. August 2016
19.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), and Center forVeterinary Medicine (CVM). Guidance for Industry for the SubmissionDocumentation for Sterilization Process Validation in Applications for Humanand Veterinary Drug Products. November 1994
20.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER) and Center forBiologics Evaluation and Research (CBER). Guidance for Industry: AllowableExcess Volume and Labeled Vial Fill Size in Injectable Drug and BiologicalProducts. June 2015
21.Food and DrugAdministration, Center for Biologics Evaluation and Research, Center for DrugEvaluation and Research, Center for Devices and Radiological Health, and Centerfor Veterinary Medicine. Guidance for Industry: Container and Closure SystemIntegrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the StabilityProtocol for Sterile Products. February 2008
22.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance forIndustry: Changes to an Approved NDA or ANDA. April 2004
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29.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation andResearch (CDER). Generic DrugDevelopment://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/AbbreviatedNewDrugApplicationANDAGenerics/ucm142112.htm
30.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Office ofGeneric Drugs. Filing Review of Abbreviated New Drug Applications, MAPP5200.14. September 2017.
31.European MedicinesAgency, Committee for Proprietary Medicine Products. Note for Guidance onIn-use Stability Testing of Human Medicine Products. September 2001.
32.EuropeanMedicines Agency, Committee for Proprietary Medicine Products. Note forGuidance on Inclusion of Antioxidants and Antimicrobial Preservatives inMedicine Products. January 1998.
已上市化學藥品(pin)注射劑(ji)仿制藥質量和療效(xiao)
一(yi)、申報資(zi)料(liao)項目(mu)
5.最終確定的處方(fang)組成及(ji)生產工藝情況
說明(ming)參(can)比制劑的(de)遴選和確認情(qing)況，并根據查閱文獻或專利信息資料，提供參(can)比制劑處方組成以(yi)及生產工(gong)藝概述（盡(jin)可(ke)能了解其(qi)特殊(shu)的(de)、關鍵的(de)工(gong)藝技術）、輔料與直接接觸藥品的(de)包裝材(cai)料和容器情(qing)況，以(yi)及對參(can)比制劑的(de)考察等。
8.藥品說明書、起草說明及相關參考(kao)文獻(xian)：包括(kuo)按有關(guan)規定起(qi)(qi)草(cao)(cao)的藥品說明(ming)(ming)書(shu)、說明(ming)(ming)書(shu)各項內容(rong)的起(qi)(qi)草(cao)(cao)說明(ming)(ming)、相關(guan)文(wen)獻。
10.藥(yao)學研究信(xin)息匯總(zong)表(biao)
12.非(fei)臨(lin)床研(yan)究信息匯總表
13.過敏性(xing)(xing)（局部、全(quan)身(shen)和光敏毒性(xing)(xing)）、溶血(xue)性(xing)(xing)和局部（血(xue)管、皮(pi)膚(fu)、粘(zhan)膜、肌肉等）刺激性(xing)(xing)等特殊(shu)安全(quan)性(xing)(xing)試驗(yan)資料及文獻資料。
第1—5項(xiang)及6.2項(xiang)資料參照(zhao)《化學藥品仿制藥口服固體制劑(ji)質量和療效一致性評(ping)價申報資料要求（試行）》（2016年第120號）相(xiang)關要求整(zheng)理。
第7項資(zi)料參照《化(hua)學(xue)藥品新注冊分類申報(bao)資(zi)料要(yao)求（試行）》（2016年(nian)第80號）及(ji)相關要(yao)求整理。
（二(er)）藥(yao)學研(yan)究(jiu)資料
參照《化學(xue)藥品新注(zhu)冊分類(lei)(lei)申報資料要求（試行）》（2016年第80號）第二部分注(zhu)冊分類(lei)(lei)4和5.2類(lei)(lei)相關要求整理。
參照(zhao)《化學藥(yao)品(pin)新注冊分類(lei)申報資料(liao)要求（試行(xing)）》（2016年(nian)第80號）相關要求整理(li)。
第13項適用于處方有改變(bian)的品種。如(ru)無，注明不(bu)適(shi)用。
第14項適用(yong)于特殊注(zhu)射劑等需要提(ti)供其他非臨床研究(jiu)資料的品種(zhong)。如無，注明(ming)不適用(yong)。
參照《化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行(xing)）》（2016年第80號(hao)）相關要求整理。如無，注明不適用。
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