【行業新聞】國家藥監局綜合司公開征求關于注射劑仿制藥質量和療效一致性評價意見
來源： 發(fa)布(bu)時間：2020-10-31 編輯(ji)：
為貫(guan)徹落實《國務院辦公(gong)廳關(guan)于開(kai)展仿(fang)制藥質(zhi)量(liang)和(he)療效(xiao)(xiao)一(yi)致性評(ping)價(jia)(jia)(jia)的意見》（國辦發〔2016〕8號）、《關(guan)于仿(fang)制藥質(zhi)量(liang)和(he)療效(xiao)(xiao)一(yi)致性評(ping)價(jia)(jia)(jia)有(you)關(guan)事(shi)項的公(gong)告》（2018年(nian) 第102號），推(tui)進(jin)化學(xue)藥品注射劑(ji)仿(fang)制藥質(zhi)量(liang)和(he)療效(xiao)(xiao)一(yi)致性評(ping)價(jia)(jia)(jia)工作，國家藥監局組織起草了《化學(xue)藥品注射劑(ji)仿(fang)制藥質(zhi)量(liang)和(he)療效(xiao)(xiao)一(yi)致性評(ping)價(jia)(jia)(jia)技術(shu)要求(qiu)（征求(qiu)意見稿）》、《已上(shang)市化學(xue)藥品注射劑(ji)仿(fang)制藥質(zhi)量(liang)和(he)療效(xiao)(xiao)一(yi)致性評(ping)價(jia)(jia)(jia)申報資料要求(qiu)（征求(qiu)意見稿）》，現向社會公(gong)開(kai)征求(qiu)意見。
申請人(ren)應(ying)全面了解已上市(shi)注射劑(ji)的國內外上市(shi)背(bei)景、安全性(xing)和有效性(xing)數據、上市(shi)后不良反應(ying)監測情(qing)況，評(ping)價和確(que)認其(qi)臨床價值。
申請(qing)人應(ying)按(an)照國家局發布(bu)的《化學(xue)仿制藥參(can)比(bi)制劑遴選(xuan)與確定程序》選(xuan)擇參(can)比(bi)制劑，參(can)照本技(ji)術要(yao)求和國內外相關技(ji)術指導原則開展一(yi)致(zhi)性評價研究工(gong)作(zuo)。
注射劑(ji)(ji)中輔(fu)料種類和用(yong)量通(tong)常應(ying)與參比(bi)制(zhi)劑(ji)(ji)（RLD）相(xiang)(xiang)同。輔(fu)料的用(yong)量相(xiang)(xiang)同是指(zhi)仿制(zhi)藥輔(fu)料用(yong)量為參比(bi)制(zhi)劑(ji)(ji)相(xiang)(xiang)應(ying)輔(fu)料用(yong)量的95%—105%。如附帶專(zhuan)用(yong)溶(rong)劑(ji)(ji)，應(ying)與參比(bi)制(zhi)劑(ji)(ji)的專(zhuan)用(yong)溶(rong)劑(ji)(ji)處方一(yi)致。
申(shen)請(qing)人可以提交與參比制劑(ji)抑菌劑(ji)、緩沖(chong)劑(ji)、pH調節劑(ji)、抗氧劑(ji)、金屬離子絡合劑(ji)不(bu)同(tong)的處方，但需標注不(bu)同(tong)之處，闡述(shu)選擇(ze)的理(li)由(you)，并研(yan)究證明上(shang)述(shu)不(bu)同(tong)不(bu)影響所申(shen)請(qing)產品的安全性和有效性。
輔料的濃(nong)度(du)或(huo)用(yong)量(liang)需符合(he)FDA IID數據(ju)庫限度(du)要求，或(huo)提供(gong)充分依據(ju)。
注射劑(ji)滅菌(jun)/無菌(jun)工(gong)藝(yi)的研(yan)究和選擇應參考(kao)國內外滅菌(jun)/無菌(jun)工(gong)藝(yi)驗證指導原則進行。
按相關(guan)指(zhi)導原則開展工藝(yi)研究(jiu)，確定生(sheng)產工藝(yi)關(guan)鍵(jian)步驟和關(guan)鍵(jian)工藝(yi)參數。注意以(yi)下(xia)方面：
（1）為了有效(xiao)控制(zhi)熱原（細菌(jun)內毒素），需加強對原輔包、生(sheng)產過(guo)程等的控制(zhi)，注射劑生(sheng)產中不建議使用活性炭。
（2）根據(ju)生產(chan)工(gong)藝(yi)進行(xing)過(guo)濾器相容性研究。根據(ju)溶液(ye)的特點和生產(chan)工(gong)藝(yi)進行(xing)硅膠管等(deng)直接(jie)接(jie)觸藥液(ye)容器的相容性研究。
（3）如參比制劑(ji)存(cun)在(zai)過(guo)量灌(guan)裝，仿制藥的過(guo)量灌(guan)裝宜與參比制劑(ji)保持一致(zhi)，如不一致(zhi)需提(ti)供合理性論證(zheng)。
對(dui)于終(zhong)端滅菌藥品，至(zhi)少(shao)進行并提交以下(xia)驗證(zheng)報告：
• 直接接觸藥(yao)品(pin)的內包材的除熱(re)原(yuan)驗證(zheng)或供應商出具的相關證(zheng)明資料；
• 包裝系統密封性驗證(zheng)，方法需經(jing)適當的驗證(zheng)；
• 保持時間（含化學和(he)微生物(wu)）驗證。
對于(yu)無菌(jun)灌裝產品，至少進(jin)行并(bing)提交以下驗證報告：
• 除菌(jun)工(gong)藝(yi)的細菌(jun)截(jie)留驗證；
• 如(ru)不采用過濾除菌(jun)而采用其他方(fang)法滅(mie)菌(jun)，提供料液/大包(bao)裝藥(yao)的滅(mie)菌(jun)驗(yan)證；
• 直接接觸無菌物料和產品的容器(qi)密封系統(tong)的滅菌驗證；
• 直接接觸產品內包材(cai)的(de)除熱(re)原驗證(zheng)(zheng)或供(gong)應商出具的(de)相關證(zheng)(zheng)明(ming)資料(liao)；
• 無菌工藝模擬試驗(yan)(yan)驗(yan)(yan)證，并明確試驗(yan)(yan)失(shi)敗后(hou)需要采取的措施；
• 包裝系統(tong)密封性驗證，方法需經適(shi)當的驗證；
• 保持時(shi)間（含化學(xue)和微生物(wu)）驗證。
提(ti)供工(gong)(gong)藝驗(yan)證(zheng)資料，包括工(gong)(gong)藝驗(yan)證(zheng)方(fang)案和驗(yan)證(zheng)報(bao)告。
基于(yu)產品(pin)開發及驗證(zheng)結果，確定(ding)滅菌(jun)/無菌(jun)工藝控制要求，如滅菌(jun)參數（溫度、時間、裝載方式）/除菌(jun)過濾(lv)參數（除菌(jun)濾(lv)器(qi)上下游(you)壓差、濾(lv)器(qi)使用時間/次數、濾(lv)器(qi)完整性(xing)測(ce)試等），生產關鍵(jian)步驟的時間/保持時間。
對采用除菌過濾(lv)工藝(yi)料液(ye)(ye)的除菌過濾(lv)前微(wei)生物(wu)負(fu)荷進(jin)行常規中控(kong)監(jian)測(ce)(ce)；對采用殘存概率(lv)(lv)滅菌工藝(yi)料液(ye)(ye)的滅菌前微(wei)生物(wu)負(fu)荷進(jin)行常規中控(kong)監(jian)測(ce)(ce)；對采用過度殺滅工藝(yi)料液(ye)(ye)的滅菌前微(wei)生物(wu)負(fu)荷可以進(jin)行放寬頻率(lv)(lv)的監(jian)測(ce)(ce)。
4.注冊(ce)批(pi)(pi)樣(yang)品(pin)批(pi)(pi)量參照發(fa)布的(de)《化(hua)學仿制(zhi)藥(yao)注冊(ce)批(pi)(pi)生(sheng)產規模的(de)一般性要求(qiu)（試行(xing)）》執行(xing)。
同時應提交注冊(ce)批批生(sheng)產記錄及生(sheng)產工藝信(xin)息表(biao)。
制(zhi)劑(ji)生產商需結(jie)合原料(liao)藥生產工藝，根據現有指(zhi)導原則(ze)和相(xiang)關文件（含國家局2008年7號文）對原料(liao)藥的(de)質量進行充(chong)分研究與評(ping)估，必(bi)要(yao)時修訂有關物(wu)質檢(jian)查(cha)方法，增加溶液(ye)澄清(qing)度(du)與顏色、溶劑(ji)殘留(liu)、細菌內毒素、微生物(wu)限(xian)度(du)等檢(jian)查(cha)，并提(ti)供相(xiang)關的(de)驗證資料(liao)，以(yi)滿足注射劑(ji)工藝和質量的(de)控制(zhi)要(yao)求；同時需關注對元(yuan)素雜質和致突變雜質的(de)研究和評(ping)估。
制劑(ji)生(sheng)(sheng)產商需根據注射劑(ji)持續穩(wen)定(ding)生(sheng)(sheng)產的需要(yao)，對原料藥(yao)來源和(he)質量進行全(quan)面的審計和(he)評估，在后續的商業化生(sheng)(sheng)產中保證供應鏈的穩(wen)定(ding)。如發生(sheng)(sheng)變(bian)更(geng)，需進行研究并按相關(guan)技術指導原則(ze)進行研究和(he)申報。
輔料應符合注(zhu)射用要求，制定嚴格的內控(kong)標準。除特殊(shu)情況外，應符合現行中國藥典要求。
（三(san)）直接(jie)接(jie)觸藥品的包裝材料(liao)和容(rong)器
注射劑使用(yong)的(de)(de)直(zhi)接(jie)(jie)接(jie)(jie)觸藥品的(de)(de)包裝材料和(he)容器應(ying)符合國(guo)家局頒布(bu)的(de)(de)包材標準(zhun)，或USP、EP、JP的(de)(de)要求。
根據藥(yao)品的特(te)性和臨床使用情況(kuang)選擇能保證藥(yao)品質(zhi)量的包(bao)裝材料和容器。
按照《化學藥品注射劑(ji)與(yu)塑(su)料(liao)包(bao)裝材(cai)料(liao)相(xiang)(xiang)容(rong)(rong)性(xing)研究(jiu)(jiu)技術(shu)(shu)(shu)指(zhi)導(dao)(dao)原則(ze)（試行）》、《化學藥品注射劑(ji)與(yu)藥用(yong)玻(bo)璃包(bao)裝容(rong)(rong)器相(xiang)(xiang)容(rong)(rong)性(xing)研究(jiu)(jiu)技術(shu)(shu)(shu)指(zhi)導(dao)(dao)原則(ze)（試行）》、《化學藥品與(yu)彈性(xing)體密(mi)封件相(xiang)(xiang)容(rong)(rong)性(xing)研究(jiu)(jiu)技術(shu)(shu)(shu)指(zhi)導(dao)(dao)原則(ze)（試行）》等相(xiang)(xiang)關技術(shu)(shu)(shu)指(zhi)導(dao)(dao)原則(ze)開展包(bao)裝材(cai)料(liao)和容(rong)(rong)器的相(xiang)(xiang)容(rong)(rong)性(xing)研究(jiu)(jiu)。
根據(ju)加速試驗和(he)長期試驗研究結果(guo)確定(ding)所(suo)采用的(de)(de)包裝材料和(he)容器的(de)(de)合理性，建議在穩定(ding)性考(kao)察過程中增加樣品(pin)倒置等考(kao)察，以全面研究內(nei)容物與膠塞等密封組件的(de)(de)相容性。
注射劑(ji)(ji)使用的包裝材料和容(rong)器的質量(liang)和性能不得低(di)于參(can)比制劑(ji)(ji)，以保證藥(yao)品質量(liang)與參(can)比制劑(ji)(ji)一致。
（一）建議(yi)根(gen)據產品特性和相關(guan)技術指(zhi)導(dao)原則科學設計試(shi)(shi)驗，提供充分的試(shi)(shi)驗資料(liao)(liao)與文獻資料(liao)(liao)。
（二(er)）根據目標產品(pin)的(de)質量(liang)(liang)(liang)概況(kuang)（QTPP）確立(li)制劑的(de)關(guan)鍵質量(liang)(liang)(liang)屬(shu)性(xing)（CQA），通(tong)常注射(she)劑的(de)CQA包括但不限于以下研究(jiu)：性(xing)狀(zhuang)、鑒別、復溶時間(jian)、分散時間(jian)、粒徑分布、復溶溶液性(xing)狀(zhuang)、溶液澄清度、溶液顏色、滲透壓(ya)/滲透壓(ya)比(bi)、pH值/酸堿度、水分、裝(zhuang)量(liang)(liang)(liang)、裝(zhuang)量(liang)(liang)(liang)/重量(liang)(liang)(liang)差異、含量(liang)(liang)(liang)均勻度、可見異物(wu)、不溶性(xing)微(wei)粒、細菌內毒(du)素、無菌、元(yuan)素雜質、殘留溶劑、有(you)關(guan)物(wu)質（異構(gou)體）、原料藥晶(jing)型/粒度、含量(liang)(liang)(liang)等(deng)。
重(zhong)點對制劑的降解產(chan)物進(jin)行(xing)研究，包括原料(liao)藥(yao)的降解產(chan)物或(huo)者原料(liao)藥(yao)與輔(fu)料(liao)和/或(huo)內包材(cai)的反應產(chan)物。原料(liao)藥(yao)的工藝雜(za)質一般不需要(yao)在制劑中進(jin)行(xing)監測或(huo)說明。
根據(ju)產品的(de)特點，按照相關技術指導原則以及(ji)國內外藥(yao)典的(de)收載情況，科學合理的(de)選擇有關物質檢查方法(fa)，并(bing)進(jin)行規范的(de)方法(fa)學驗證(zheng)。
結合(he)(he)相(xiang)關技術指導原則要(yao)求，參考參比制劑的(de)(de)研究信(xin)息和國內(nei)外(wai)藥典收載的(de)(de)雜質(zhi)(zhi)信(xin)息，制定合(he)(he)理的(de)(de)有(you)關物質(zhi)(zhi)限度(du)。
對于存在幾(ji)何異(yi)構體和手性異(yi)構體等情況，根據產(chan)品(pin)特點和生產(chan)工藝等方(fang)面的研究，確定(ding)是(shi)否訂入標準。
根據相關(guan)文(wen)獻(xian)、參比制劑的(de)情況，通(tong)過對生產(chan)(chan)工藝、產(chan)(chan)品降解(jie)途徑的(de)分析，判斷(duan)是否可能產(chan)(chan)生潛在的(de)致突變(bian)雜質，必要時進(jin)行針對性的(de)研究，根據研究結果按(an)照相關(guan)技術指導原則(ze)進(jin)行控制。
根據ICH Q3D的(de)(de)規定(ding)(ding)，通過科學和基于(yu)風險(xian)的(de)(de)評估來確定(ding)(ding)制(zhi)劑(ji)中(zhong)元(yuan)(yuan)素(su)雜質的(de)(de)控制(zhi)策略(lve)，包括原輔包、生產(chan)設備等可能引入(ru)的(de)(de)元(yuan)(yuan)素(su)雜質。
（三）自研(yan)產(chan)品(pin)應與參比(bi)制(zhi)劑進(jin)行全面的(de)質量(liang)對(dui)比(bi)（含雜質譜對(dui)比(bi)），保(bao)證(zheng)自研(yan)產(chan)品(pin)與參比(bi)制(zhi)劑質量(liang)一致。參比(bi)制(zhi)劑原則上應提供多批(pi)次樣(yang)品(pin)的(de)考察(cha)數據，考察(cha)與一致性評價緊密相關(guan)的(de)關(guan)鍵質量(liang)屬性。
注(zhu)射(she)(she)劑(ji)(ji)穩定性(xing)(xing)(xing)研究(jiu)內容(rong)包(bao)括影響(xiang)因素試(shi)驗、加速試(shi)驗和長期試(shi)驗，必要時應進(jin)行(xing)中(zhong)間條件試(shi)驗考察。對低(di)溫(wen)下可能(neng)不穩定的注(zhu)射(she)(she)劑(ji)(ji)建(jian)議(yi)進(jin)行(xing)低(di)溫(wen)試(shi)驗和凍(dong)融試(shi)驗。依據參比制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)說(shuo)明(ming)書進(jin)行(xing)臨床(chuang)配伍穩定性(xing)(xing)(xing)研究(jiu)，對于穩定性(xing)(xing)(xing)差的產品，臨床(chuang)配伍穩定性(xing)(xing)(xing)研究(jiu)應至少(shao)包(bao)括兩批自制(zhi)(zhi)樣(yang)品（建(jian)議(yi)其中(zhong)一批為近效(xiao)期樣(yang)品），其他產品可采用一批自制(zhi)(zhi)樣(yang)品；若在臨床(chuang)配伍過程中(zhong)質(zhi)量發生(sheng)顯著性(xing)(xing)(xing)變化(hua)，需與(yu)參比制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)進(jin)行(xing)有針(zhen)對性(xing)(xing)(xing)的對比研究(jiu)，證明(ming)其變化(hua)幅度(du)與(yu)參比制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)等同。
參(can)照(zhao)ICH Q1B要求(qiu)進(jin)行(xing)光(guang)照(zhao)穩定性研究。
注射(she)(she)劑(ji)穩(wen)(wen)定(ding)(ding)性(xing)(xing)(xing)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)的(de)加(jia)速(su)試驗、長期試驗應在符合(he)GMP條件下進(jin)行(xing)，可綜合(he)考慮申報注射(she)(she)劑(ji)產(chan)品(pin)的(de)特點(dian)，如產(chan)品(pin)規格、容器、裝(zhuang)量(liang)、原輔(fu)料濃度(du)等(deng)，按(an)照相(xiang)關技術指導原則設(she)計穩(wen)(wen)定(ding)(ding)性(xing)(xing)(xing)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)方(fang)(fang)案，考察(cha)在貯藏過程中(zhong)易發生變化(hua)的(de)，可能影響制劑(ji)質量(liang)、安全性(xing)(xing)(xing)和/或有(you)(you)效性(xing)(xing)(xing)的(de)項(xiang)目。若注射(she)(she)劑(ji)處(chu)方(fang)(fang)中(zhong)含(han)有(you)(you)抗氧劑(ji)、抑菌(jun)劑(ji)等(deng)輔(fu)料，在穩(wen)(wen)定(ding)(ding)性(xing)(xing)(xing)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)中(zhong)還(huan)要考察(cha)這些(xie)輔(fu)料含(han)量(liang)的(de)變化(hua)情(qing)況(kuang)。穩(wen)(wen)定(ding)(ding)性(xing)(xing)(xing)考察(cha)初期和末期進(jin)行(xing)無菌(jun)檢查(cha)，其他時(shi)間(jian)點(dian)可采用(yong)包裝(zhuang)系統密封性(xing)(xing)(xing)替代。包裝(zhuang)系統密封性(xing)(xing)(xing)可采用(yong)物理完整測試方(fang)(fang)法（例如壓(ya)力(li)/真空衰減等(deng)）進(jin)行(xing)檢測，并進(jin)行(xing)方(fang)(fang)法學驗證。一(yi)般(ban)應提(ti)供不少于6個月的(de)穩(wen)(wen)定(ding)(ding)性(xing)(xing)(xing)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)數據。
根據(ju)穩定(ding)性(xing)研(yan)究結果，參考參比(bi)制劑(ji)信息確定(ding)貯藏條件，仿制藥的穩定(ding)性(xing)應不低于參比(bi)制劑(ji)。
申請人(ren)需(xu)提(ti)交穩定(ding)(ding)性研究(jiu)方(fang)(fang)案(an)和承(cheng)諾。穩定(ding)(ding)性研究(jiu)方(fang)(fang)案(an)至少包括樣(yang)品批次、樣(yang)品數量(liang)、試驗(yan)地點、放置(zhi)條件、取樣(yang)時間點、考察指標、分析方(fang)(fang)法及可接受限度。通常，承(cheng)諾批次的(de)穩定(ding)(ding)性試驗(yan)方(fang)(fang)案(an)與(yu)申報批次的(de)方(fang)(fang)案(an)相同，若有變化，需(xu)提(ti)供科學合理(li)的(de)理(li)由。申請人(ren)需(xu)承(cheng)諾在(zai)產(chan)品獲(huo)得批準(zhun)后，繼續對(dui)工藝驗(yan)證批進行(xing)穩定(ding)(ding)性考察；商業(ye)化批量(liang)發生(sheng)(sheng)變化時，需(xu)對(dui)最初通過生(sheng)(sheng)產(chan)驗(yan)證的(de)3批商業(ye)化規模生(sheng)(sheng)產(chan)的(de)產(chan)品進行(xing)穩定(ding)(ding)性試驗(yan)。
七、特殊注射(she)劑一致性評價(jia)的基本考慮(lv)
特(te)殊注射(she)劑(ji)（如脂質體、靜(jing)脈乳、微球、混懸型注射(she)劑(ji)等）一致性評價在按照上述技術要求開展研究的同時(shi)，還需根據(ju)特(te)殊注射(she)劑(ji)的特(te)點(dian)，參(can)照FDA、EMA發布(bu)的特(te)殊制劑(ji)相(xiang)關技術要求，科學設計試(shi)驗。建議關注以下問題：
處方(fang)原(yuan)則上應與參比制劑一致，建議(yi)對(dui)輔料的(de)(de)型號及可能(neng)影響注(zhu)射劑體內行為的(de)(de)輔料的(de)(de)CQA進行研究。
特殊注(zhu)射(she)(she)劑的生產工藝可能影響藥(yao)物體(ti)內(nei)行為，需深入研究；對于(yu)采用無菌工藝生產的特殊注(zhu)射(she)(she)劑，需特別注(zhu)意各(ge)生產步驟的無菌保證措施和驗(yan)證。
注冊批和商業批的(de)生產工(gong)藝及批量原(yuan)則上(shang)應(ying)保持一致。
考察的(de)關鍵質量屬(shu)性(xing)可能包括(kuo)但(dan)不限于以下內(nei)容：理(li)化(hua)性(xing)質（如性(xing)狀、黏度(du)，滲(shen)透壓摩爾濃度(du)，pH值/酸堿度(du)等），Zeta電位，粒子形(xing)態，粒徑及分(fen)布（如D10，D50，D90等），體外溶(rong)出/釋(shi)放行為，游離和結(jie)(jie)合(he)藥物，藥物晶型和結(jie)(jie)晶形(xing)態。
原(yuan)則上應提(ti)供至少3批次參(can)比制(zhi)劑(ji)樣(yang)品的質量對比考(kao)察(cha)數(shu)據。
應采用商業(ye)批量的樣品進行BE試(shi)驗和/或(huo)臨床試(shi)驗。
對于FDA或EMA已公布指導原(yuan)則(ze)的特定(ding)注射劑品種，建議參照其技術要求開展與參比制(zhi)劑的對比研(yan)究。
八、改規格(ge)注射(she)劑的基本考(kao)慮
改(gai)規格(ge)注(zhu)射(she)(she)劑(ji)系(xi)指與參比制劑(ji)不(bu)同規格(ge)的注(zhu)射(she)(she)劑(ji)。應(ying)結合(he)參比制劑(ji)規格(ge)的上市情(qing)況，充分論證改(gai)規格(ge)的科學性(xing)(xing)、合(he)理性(xing)(xing)和(he)必要性(xing)(xing)。注(zhu)射(she)(she)劑(ji)規格(ge)應(ying)在其使用(yong)(yong)說明(ming)書規定的用(yong)(yong)量范圍內，在適應(ying)癥相同的情(qing)況下，不(bu)得改(gai)變注(zhu)射(she)(she)劑(ji)原(yuan)批準的用(yong)(yong)法用(yong)(yong)量或(huo)適用(yong)(yong)人群(qun)，其規格(ge)一般(ban)不(bu)得小于單(dan)次最(zui)(zui)小給藥(yao)劑(ji)量，也不(bu)得大(da)(da)于單(dan)次最(zui)(zui)大(da)(da)給藥(yao)劑(ji)量。
申請人(ren)需(xu)檢索并追(zhui)蹤(zong)參比(bi)制劑說明(ming)書(shu)的變更(geng)情況(kuang)，參考最(zui)新版參比(bi)制劑說明(ming)書(shu)，合理擬定(ding)一致性評價藥品說明(ming)書(shu)。
藥(yao)品注冊(ce)標(biao)準(zhun)收載檢(jian)驗(yan)項目少于(yu)藥(yao)典(dian)規定或質量指標(biao)低(di)于(yu)藥(yao)典(dian)要求的，應執行(xing)藥(yao)典(dian)規定。
十一(yi)、無(wu)需開展一(yi)致性(xing)評價的(de)品(pin)種
氯(lv)化鈉(na)注射液、葡萄(tao)糖注射液、葡萄(tao)糖氯(lv)化鈉(na)注射液、注射用水、部分放射性藥物（如(ru)锝(de)〔99mTc〕）等品種無需開展一致性評價，需進(jin)行質量(liang)提升研究，滅菌工藝、濾(lv)器與包材選(xuan)擇（含相(xiang)(xiang)容性研究）等應符合相(xiang)(xiang)關技術(shu)要(yao)求。
1.ICH Steering Committee,Harmonised Tripartite Guideline Q8: Pharmaceutical Development. August, 2009
2.ICH Steering Committee.Harmonised Tripartite Guideline Q1A: Stability Testing of New Drug Substancesand Products. 2003
3.ICH Steering Committee.Harmonised Tripartite Guideline Q3D: Guideline for Elemental Impurities. 2014
4.ICH Steering Committee.Harmonised Tripartite Guideline M7: Assessment and Control of DNA Reactive(Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk.2017
5.國家食品藥(yao)品監督管(guan)理(li)總(zong)局.《化學藥(yao)品新注冊(ce)分類申報資料(liao)要求（試行）》（2016年第80號）
6.化(hua)學藥品(pin)注射劑基本技術要求(qiu)（試(shi)行）(國食藥監(jian)注〔2008〕7號(hao))
7.國家食品(pin)藥(yao)品(pin)監督管理總局藥(yao)品(pin)審評(ping)中心.《滅(mie)菌/無菌工藝驗證(zheng)指(zhi)導原則》（征求意見稿）（2013年8月）
8.國家藥(yao)品(pin)監督管理局(ju).《除菌過濾技術及(ji)應用指(zhi)南(nan)》（2018年第85號(hao)）
9.國家(jia)食品(pin)藥品(pin)監督管理總局.《化(hua)學藥物（原料藥和制劑）穩定性(xing)研究技術指導原則（修訂）》（2015年(nian)第3號）
10.國家食品藥(yao)品監督管(guan)理(li)總局.《化學藥(yao)品注射劑與塑(su)料包(bao)裝材料相(xiang)容(rong)性研究(jiu)技(ji)術指導原則（試行）》（國食藥(yao)監注〔2012〕267號）
11.國家(jia)食(shi)品藥(yao)品監督管理總(zong)局.《化學藥(yao)品注射劑與藥(yao)用玻璃(li)包裝容器相容性研究技術指導(dao)原(yuan)則（試(shi)行）》（2015年第40號(hao)）
12.國家(jia)食品(pin)藥(yao)品(pin)監督管(guan)理總局.《化學藥(yao)品(pin)與彈性(xing)體(ti)密封件(jian)相容(rong)性(xing)研究技術指導原則（試行）》（2018年第14號）
13.國家藥(yao)品(pin)監督管理局(ju)藥(yao)品(pin)審(shen)評中心.《化學仿(fang)制藥(yao)注冊批(pi)生產規模的(de)一(yi)般性要(yao)求（試行）》（2018年6月(yue)）
14.國家(jia)藥(yao)品(pin)監(jian)督管理局.《化學(xue)仿制藥(yao)參比制劑遴選與確定(ding)程序》（2019年第25號）
15. 國家食品藥(yao)品監督(du)管(guan)理(li)局.《關于加(jia)強藥(yao)用玻璃(li)包裝(zhuang)注射劑藥(yao)品監督(du)管(guan)理(li)的(de)通知(zhi)》(食藥(yao)監辦注〔2012〕132號)
16.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Office ofPharmaceutical Quality. Manual of Policies and Procedures (MAPP), Policy andProcedures, 5040.1, Product Quality Microbiology Information in the CommonTechnical Document - Quality (CTD-Q). January 2017
17.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance forIndustry: ANDA Submissions – Refuse-to-Receive Standards. December, 2016
18.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance forIndustry: ANDA Submissions – Refuse to Receive for Lack of Justification ofImpurity Limits. August 2016
19.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), and Center forVeterinary Medicine (CVM). Guidance for Industry for the SubmissionDocumentation for Sterilization Process Validation in Applications for Humanand Veterinary Drug Products. November 1994
20.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER) and Center forBiologics Evaluation and Research (CBER). Guidance for Industry: AllowableExcess Volume and Labeled Vial Fill Size in Injectable Drug and BiologicalProducts. June 2015
21.Food and DrugAdministration, Center for Biologics Evaluation and Research, Center for DrugEvaluation and Research, Center for Devices and Radiological Health, and Centerfor Veterinary Medicine. Guidance for Industry: Container and Closure SystemIntegrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the StabilityProtocol for Sterile Products. February 2008
22.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance forIndustry: Changes to an Approved NDA or ANDA. April 2004
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31.European MedicinesAgency, Committee for Proprietary Medicine Products. Note for Guidance onIn-use Stability Testing of Human Medicine Products. September 2001.
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已上市化學藥(yao)品注射劑(ji)仿制(zhi)藥(yao)質量和療效
一致性評(ping)價申(shen)報資料要求(qiu)
2.批(pi)準(zhun)及(ji)上市情況(kuang)
5.最終確定的處方組成及生產(chan)工藝情(qing)況
說明參比(bi)(bi)制劑(ji)的(de)遴選和確認情況，并(bing)根據查閱文獻或專(zhuan)利信息資料，提(ti)供參比(bi)(bi)制劑(ji)處方(fang)組成以(yi)及生產工藝概述(shu)（盡可能了解其特殊的(de)、關鍵的(de)工藝技術）、輔料與直接接觸(chu)藥品的(de)包裝材(cai)料和容(rong)器情況，以(yi)及對參比(bi)(bi)制劑(ji)的(de)考察等(deng)。
8.藥品說明書、起草說明及相關參考文獻：包括(kuo)按有(you)關(guan)規(gui)定(ding)起草的藥品說明(ming)(ming)書(shu)、說明(ming)(ming)書(shu)各(ge)項內容的起草說明(ming)(ming)、相關(guan)文(wen)獻。
13.過敏性(xing)(xing)（局部、全(quan)身和光敏毒性(xing)(xing)）、溶血性(xing)(xing)和局部（血管、皮膚(fu)、粘膜、肌(ji)肉(rou)等）刺激(ji)性(xing)(xing)等特殊安全(quan)性(xing)(xing)試驗(yan)資料及文獻(xian)資料。
二(er)、申報資(zi)料項(xiang)目說明(ming)
第(di)1—5項及6.2項資料(liao)參(can)照《化(hua)學藥品仿(fang)制藥口服固體(ti)制劑質量和療(liao)效一致性評價申報(bao)資料(liao)要求（試行(xing)）》（2016年第(di)120號）相(xiang)關要求整(zheng)理。
第7項資料參照(zhao)《化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行(xing)）》（2016年第80號）及相(xiang)關要求整理。
參照《化(hua)學藥品新注冊分類(lei)申報資料要求（試行）》（2016年第(di)80號）第(di)二部分注冊分類(lei)4和(he)5.2類(lei)相(xiang)關要求整理。
（三）非(fei)臨床研(yan)究資料(liao)
參照《化學藥品新注冊(ce)分(fen)類(lei)申報資料要求(qiu)（試行）》（2016年第80號）相關(guan)要求(qiu)整理。
第13項(xiang)適用于處方有改(gai)變的(de)品種。如無，注明(ming)不(bu)適用(yong)。
第14項適(shi)用于特殊注射劑等需要(yao)提供其(qi)他非臨床研究(jiu)資料(liao)的品種。如無，注明不適用。
參照《化學藥品新注(zhu)冊分類申報資料(liao)要求(qiu)（試行(xing)）》（2016年第80號）相關要求(qiu)整理。如(ru)無(wu)，注明不(bu)適(shi)用。
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