【行業新聞】國家藥監局綜合司公開征求關于注射劑仿制藥質量和療效一致性評價意見
來源： 發布(bu)時(shi)間：2020-10-31 編輯：
為貫徹落實《國務院辦公(gong)廳關于開展仿制(zhi)(zhi)藥(yao)質量和(he)療(liao)(liao)效(xiao)一(yi)致(zhi)性(xing)評(ping)(ping)價(jia)的意(yi)見》（國辦發〔2016〕8號）、《關于仿制(zhi)(zhi)藥(yao)質量和(he)療(liao)(liao)效(xiao)一(yi)致(zhi)性(xing)評(ping)(ping)價(jia)有(you)關事(shi)項的公(gong)告》（2018年 第102號），推(tui)進化學(xue)(xue)藥(yao)品注(zhu)射劑(ji)仿制(zhi)(zhi)藥(yao)質量和(he)療(liao)(liao)效(xiao)一(yi)致(zhi)性(xing)評(ping)(ping)價(jia)工作，國家藥(yao)監局組織起草了《化學(xue)(xue)藥(yao)品注(zhu)射劑(ji)仿制(zhi)(zhi)藥(yao)質量和(he)療(liao)(liao)效(xiao)一(yi)致(zhi)性(xing)評(ping)(ping)價(jia)技術(shu)要(yao)求(qiu)（征(zheng)求(qiu)意(yi)見稿(gao)）》、《已上(shang)市化學(xue)(xue)藥(yao)品注(zhu)射劑(ji)仿制(zhi)(zhi)藥(yao)質量和(he)療(liao)(liao)效(xiao)一(yi)致(zhi)性(xing)評(ping)(ping)價(jia)申報資料要(yao)求(qiu)（征(zheng)求(qiu)意(yi)見稿(gao)）》，現向(xiang)社會公(gong)開征(zheng)求(qiu)意(yi)見。
申請人應全面了解(jie)已上(shang)市(shi)(shi)注(zhu)射劑的國內外上(shang)市(shi)(shi)背景(jing)、安全性和有效(xiao)性數(shu)據、上(shang)市(shi)(shi)后不良(liang)反(fan)應監測情況(kuang)，評價和確(que)認其臨床價值(zhi)。
申(shen)請人應(ying)按照國家局(ju)發布(bu)的《化學仿(fang)制(zhi)藥參比(bi)(bi)制(zhi)劑遴選與確定程序》選擇(ze)參比(bi)(bi)制(zhi)劑，參照本技術要求和(he)國內外相關(guan)技術指(zhi)導原(yuan)則(ze)開(kai)展一致性(xing)評價(jia)研究工(gong)作(zuo)。
注射劑中輔(fu)料(liao)種類和用(yong)量(liang)通常應(ying)與參比(bi)制劑（RLD）相同。輔(fu)料(liao)的用(yong)量(liang)相同是指仿(fang)制藥(yao)輔(fu)料(liao)用(yong)量(liang)為參比(bi)制劑相應(ying)輔(fu)料(liao)用(yong)量(liang)的95%—105%。如附(fu)帶專用(yong)溶劑，應(ying)與參比(bi)制劑的專用(yong)溶劑處方一致。
申(shen)請人可以(yi)提交與參(can)比(bi)制劑抑菌劑、緩沖劑、pH調節劑、抗氧劑、金屬離子(zi)絡合劑不同的(de)處(chu)方，但需標注不同之處(chu)，闡述(shu)(shu)選擇(ze)的(de)理由，并研究證明上述(shu)(shu)不同不影響所申(shen)請產品的(de)安(an)全性和有效性。
輔料的濃度或(huo)用量需符(fu)合FDA IID數據庫(ku)限(xian)度要求，或(huo)提供(gong)充分依據。
過量(liang)投料建(jian)議參考ICH Q8相關要(yao)求。
注射劑(ji)滅(mie)菌/無菌工(gong)藝的(de)研究和選(xuan)擇應參考國內(nei)外滅(mie)菌/無菌工(gong)藝驗(yan)證(zheng)指導原則進行。
按相關指導原(yuan)則開展工(gong)藝研究，確定生產工(gong)藝關鍵步驟(zou)和(he)關鍵工(gong)藝參數。注意以下方面：
（1）為了有效(xiao)控制(zhi)熱原(yuan)（細(xi)菌內毒素），需加強對(dui)原(yuan)輔包、生(sheng)產過程(cheng)等的控制(zhi)，注射(she)劑(ji)生(sheng)產中不建議(yi)使用(yong)活性(xing)炭。
（2）根(gen)據(ju)生產工(gong)藝(yi)進(jin)行(xing)過濾器(qi)相容性(xing)研(yan)究。根(gen)據(ju)溶液(ye)的特點(dian)和生產工(gong)藝(yi)進(jin)行(xing)硅膠管等直接接觸藥液(ye)容器(qi)的相容性(xing)研(yan)究。
（3）如(ru)參比(bi)制(zhi)劑(ji)存在(zai)過(guo)(guo)量灌裝，仿制(zhi)藥(yao)的過(guo)(guo)量灌裝宜與參比(bi)制(zhi)劑(ji)保(bao)持一致，如(ru)不一致需提供合理性論證。
（1）滅(mie)菌(jun)/無菌(jun)工藝驗證
對于終端滅菌藥(yao)品(pin)，至少進行并(bing)提交以下(xia)驗證報告：
• 直接(jie)接(jie)觸藥品的內包材的除熱原驗證或供應商出具的相(xiang)關證明資(zi)料；
• 包裝系統密封性驗(yan)證(zheng)，方(fang)法需經適當的驗(yan)證(zheng)；
• 保持時間（含化學和(he)微(wei)生物）驗證。
對于(yu)無(wu)菌灌裝產品(pin)，至少進行并提(ti)交(jiao)以下驗證報告：
• 如不采(cai)用(yong)過濾除(chu)菌而采(cai)用(yong)其(qi)他方(fang)法(fa)滅菌，提供料(liao)液/大(da)包裝藥的滅菌驗證；
• 直接接觸無(wu)菌(jun)物料和產品的(de)容器密(mi)封(feng)系統的(de)滅菌(jun)驗證；
• 直(zhi)接接觸產品內包材的除熱原(yuan)驗證或供應商出具的相關證明(ming)資料；
• 無菌工藝模擬(ni)試驗驗證，并明確試驗失敗后(hou)需(xu)要采(cai)取的(de)措施；
• 包裝系統密封性(xing)驗證，方法(fa)需經適當(dang)的驗證；
• 保(bao)持時(shi)間（含化學和微生(sheng)物）驗證。
提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方(fang)案(an)和驗證報告。
3.滅菌(jun)(jun)/無菌(jun)(jun)工藝控(kong)制
基于產(chan)品開發(fa)及(ji)驗證(zheng)結果，確定滅菌(jun)(jun)/無菌(jun)(jun)工藝控制要求，如滅菌(jun)(jun)參(can)數（溫度(du)、時間(jian)、裝載方式）/除菌(jun)(jun)過濾(lv)參(can)數（除菌(jun)(jun)濾(lv)器上(shang)下游壓差(cha)、濾(lv)器使用(yong)時間(jian)/次數、濾(lv)器完整性(xing)測試等），生產(chan)關鍵步驟的時間(jian)/保持時間(jian)。
對(dui)采用除(chu)菌(jun)(jun)(jun)過(guo)濾工(gong)藝料(liao)液的除(chu)菌(jun)(jun)(jun)過(guo)濾前微生物負荷進(jin)行常規中(zhong)控(kong)監(jian)測；對(dui)采用殘存概率滅菌(jun)(jun)(jun)工(gong)藝料(liao)液的滅菌(jun)(jun)(jun)前微生物負荷進(jin)行常規中(zhong)控(kong)監(jian)測；對(dui)采用過(guo)度(du)殺滅工(gong)藝料(liao)液的滅菌(jun)(jun)(jun)前微生物負荷可以進(jin)行放(fang)寬(kuan)頻率的監(jian)測。
4.注(zhu)冊(ce)批(pi)樣(yang)品批(pi)量參照(zhao)發布的《化學仿制(zhi)藥注(zhu)冊(ce)批(pi)生產(chan)規模的一(yi)般性要求（試行(xing)）》執(zhi)行(xing)。
同時應提交注冊批(pi)批(pi)生產(chan)記錄及生產(chan)工藝信息表(biao)。
四、原輔包質量(liang)控制技術要求(qiu)
制劑(ji)生產(chan)商需結(jie)合原料藥生產(chan)工藝(yi)(yi)，根據現(xian)有指導原則和相關(guan)文(wen)件(jian)（含國(guo)家局(ju)2008年(nian)7號(hao)文(wen)）對原料藥的(de)質(zhi)(zhi)量進行充分研究與評(ping)估，必(bi)要(yao)時修訂有關(guan)物質(zhi)(zhi)檢(jian)查方法(fa)，增加溶液澄清度(du)與顏色、溶劑(ji)殘留、細菌內毒素、微生物限度(du)等(deng)檢(jian)查，并提供相關(guan)的(de)驗(yan)證資料，以滿足注(zhu)射劑(ji)工藝(yi)(yi)和質(zhi)(zhi)量的(de)控制要(yao)求(qiu)；同時需關(guan)注(zhu)對元素雜(za)質(zhi)(zhi)和致突變(bian)雜(za)質(zhi)(zhi)的(de)研究和評(ping)估。
制劑(ji)生(sheng)產商(shang)需根據注射(she)劑(ji)持(chi)續穩定生(sheng)產的(de)需要，對原(yuan)料藥來源和(he)質量(liang)進行全面的(de)審計(ji)和(he)評估，在(zai)后續的(de)商(shang)業化(hua)生(sheng)產中(zhong)保證供應鏈(lian)的(de)穩定。如(ru)發生(sheng)變更(geng)，需進行研(yan)究(jiu)并按相關技術指導原(yuan)則(ze)進行研(yan)究(jiu)和(he)申報。
輔料(liao)應(ying)符合(he)注射用要(yao)求(qiu)，制定嚴格(ge)的內控標準。除特殊(shu)情況(kuang)外，應(ying)符合(he)現(xian)行中國藥典要(yao)求(qiu)。
（三）直接(jie)接(jie)觸(chu)藥(yao)品的包裝材(cai)料和容(rong)器
注(zhu)射劑使用的(de)(de)直接(jie)接(jie)觸藥品的(de)(de)包裝材料(liao)和容(rong)器(qi)應符合(he)國(guo)家局頒布的(de)(de)包材標準(zhun)，或USP、EP、JP的(de)(de)要求。
根據藥品的特(te)性和臨床使用情(qing)況(kuang)選擇能(neng)保證藥品質量的包裝材料和容器。
按照《化學藥品注射(she)劑與塑料(liao)(liao)包(bao)裝材料(liao)(liao)相容(rong)(rong)(rong)性(xing)(xing)(xing)研究技(ji)術(shu)指(zhi)導(dao)原(yuan)則(ze)（試(shi)(shi)行(xing)）》、《化學藥品注射(she)劑與藥用玻璃包(bao)裝容(rong)(rong)(rong)器相容(rong)(rong)(rong)性(xing)(xing)(xing)研究技(ji)術(shu)指(zhi)導(dao)原(yuan)則(ze)（試(shi)(shi)行(xing)）》、《化學藥品與彈性(xing)(xing)(xing)體密封件相容(rong)(rong)(rong)性(xing)(xing)(xing)研究技(ji)術(shu)指(zhi)導(dao)原(yuan)則(ze)（試(shi)(shi)行(xing)）》等(deng)相關(guan)技(ji)術(shu)指(zhi)導(dao)原(yuan)則(ze)開展包(bao)裝材料(liao)(liao)和容(rong)(rong)(rong)器的相容(rong)(rong)(rong)性(xing)(xing)(xing)研究。
根據加速(su)試驗和(he)長期試驗研究結(jie)果確定(ding)(ding)所采用(yong)的(de)(de)(de)包裝材料和(he)容(rong)器(qi)的(de)(de)(de)合理性，建議在穩定(ding)(ding)性考察(cha)過程中增加樣品倒置等考察(cha)，以全面研究內容(rong)物與(yu)膠塞等密封組件的(de)(de)(de)相(xiang)容(rong)性。
注射劑(ji)使用的包(bao)裝(zhuang)材(cai)料(liao)和(he)容器的質量和(he)性能不得低于參(can)比(bi)制劑(ji)，以保證藥品質量與(yu)參(can)比(bi)制劑(ji)一致(zhi)。
（一）建議根據產(chan)品(pin)特性和(he)相關技術(shu)指導(dao)原(yuan)則科學設計試驗(yan)，提(ti)供(gong)充分的試驗(yan)資料與(yu)文獻資料。
（二）根(gen)據目標產(chan)品(pin)的質量(liang)(liang)概況（QTPP）確(que)立制劑(ji)(ji)的關(guan)鍵質量(liang)(liang)屬性(xing)（CQA），通常(chang)注射劑(ji)(ji)的CQA包括但不限于以下研究：性(xing)狀(zhuang)(zhuang)、鑒別、復溶(rong)時間、分散時間、粒徑(jing)分布、復溶(rong)溶(rong)液性(xing)狀(zhuang)(zhuang)、溶(rong)液澄清度(du)(du)、溶(rong)液顏色、滲(shen)(shen)透壓(ya)(ya)/滲(shen)(shen)透壓(ya)(ya)比、pH值(zhi)/酸堿度(du)(du)、水(shui)分、裝量(liang)(liang)、裝量(liang)(liang)/重量(liang)(liang)差(cha)異、含量(liang)(liang)均勻度(du)(du)、可見異物、不溶(rong)性(xing)微粒、細菌內(nei)毒素、無菌、元素雜質、殘留溶(rong)劑(ji)(ji)、有關(guan)物質（異構體(ti)）、原料藥晶型/粒度(du)(du)、含量(liang)(liang)等。
重(zhong)點對制劑(ji)的(de)降解產(chan)物進行研究(jiu)，包括(kuo)原(yuan)料藥的(de)降解產(chan)物或(huo)(huo)者(zhe)原(yuan)料藥與(yu)輔料和/或(huo)(huo)內(nei)包材的(de)反應產(chan)物。原(yuan)料藥的(de)工藝雜質一(yi)般(ban)不需要(yao)在制劑(ji)中進行監測(ce)或(huo)(huo)說明。
根據(ju)產品的(de)(de)特點，按照相(xiang)關技(ji)術指導原則以(yi)及國內外藥典的(de)(de)收載情(qing)況，科學合理的(de)(de)選擇有關物質檢查(cha)方(fang)法，并(bing)進行規(gui)范(fan)的(de)(de)方(fang)法學驗證。
結合(he)相關技術(shu)指導原則要求，參考參比制劑的(de)研究(jiu)信(xin)息和國內外藥(yao)典收載的(de)雜質(zhi)信(xin)息，制定合(he)理的(de)有關物質(zhi)限(xian)度。
對于存在(zai)幾何異構體(ti)和手性異構體(ti)等情況(kuang)，根據產品特點和生產工(gong)藝等方面的研(yan)究，確定是否訂入標(biao)準。
3.致(zhi)突(tu)變(bian)雜(za)質
根據(ju)相(xiang)關文獻、參比制劑的(de)情況(kuang)，通(tong)過對(dui)生產(chan)(chan)工藝、產(chan)(chan)品(pin)降(jiang)解(jie)途徑(jing)的(de)分(fen)析，判(pan)斷是否可能產(chan)(chan)生潛(qian)在的(de)致突變雜質(zhi)，必要時進行針對(dui)性的(de)研究(jiu)，根據(ju)研究(jiu)結(jie)果(guo)按照相(xiang)關技(ji)術(shu)指導原則進行控制。
根據ICH Q3D的規(gui)定，通過(guo)科學和基于風險的評估來確定制劑中(zhong)元素(su)雜(za)質的控(kong)制策略，包(bao)括原(yuan)輔包(bao)、生產設(she)備等可能引(yin)入的元素(su)雜(za)質。
（三）自研產品(pin)應(ying)與(yu)(yu)參(can)比(bi)制劑進行全面的(de)質(zhi)(zhi)(zhi)量對(dui)(dui)比(bi)（含(han)雜質(zhi)(zhi)(zhi)譜對(dui)(dui)比(bi)），保證自研產品(pin)與(yu)(yu)參(can)比(bi)制劑質(zhi)(zhi)(zhi)量一致(zhi)。參(can)比(bi)制劑原則上應(ying)提供多批次樣品(pin)的(de)考(kao)察數(shu)據，考(kao)察與(yu)(yu)一致(zhi)性(xing)評價緊密相關的(de)關鍵質(zhi)(zhi)(zhi)量屬(shu)性(xing)。
六、穩(wen)定性研究技術要(yao)求(qiu)
注(zhu)(zhu)射(she)劑(ji)穩(wen)(wen)定(ding)性(xing)(xing)(xing)研究內容包括(kuo)影響因素試(shi)驗(yan)(yan)、加速試(shi)驗(yan)(yan)和(he)(he)長(chang)期(qi)試(shi)驗(yan)(yan)，必要時(shi)應進(jin)行(xing)(xing)(xing)(xing)中間條件試(shi)驗(yan)(yan)考(kao)察。對低溫下可能(neng)不穩(wen)(wen)定(ding)的(de)注(zhu)(zhu)射(she)劑(ji)建(jian)議進(jin)行(xing)(xing)(xing)(xing)低溫試(shi)驗(yan)(yan)和(he)(he)凍融試(shi)驗(yan)(yan)。依(yi)據參(can)比(bi)制劑(ji)說(shuo)明書(shu)進(jin)行(xing)(xing)(xing)(xing)臨床(chuang)配(pei)伍穩(wen)(wen)定(ding)性(xing)(xing)(xing)研究，對于穩(wen)(wen)定(ding)性(xing)(xing)(xing)差的(de)產品(pin)(pin)，臨床(chuang)配(pei)伍穩(wen)(wen)定(ding)性(xing)(xing)(xing)研究應至少包括(kuo)兩批(pi)自(zi)制樣品(pin)(pin)（建(jian)議其(qi)中一(yi)(yi)批(pi)為近(jin)效期(qi)樣品(pin)(pin)），其(qi)他產品(pin)(pin)可采用一(yi)(yi)批(pi)自(zi)制樣品(pin)(pin)；若在(zai)臨床(chuang)配(pei)伍過(guo)程中質量(liang)發生顯著性(xing)(xing)(xing)變化(hua)，需與參(can)比(bi)制劑(ji)進(jin)行(xing)(xing)(xing)(xing)有針對性(xing)(xing)(xing)的(de)對比(bi)研究，證(zheng)明其(qi)變化(hua)幅度與參(can)比(bi)制劑(ji)等(deng)同。
參照ICH Q1B要求進行光照穩定性研究(jiu)。
注(zhu)(zhu)(zhu)射劑(ji)(ji)穩(wen)定性(xing)(xing)(xing)研究(jiu)的(de)加(jia)速(su)試(shi)驗(yan)、長期試(shi)驗(yan)應在(zai)符合GMP條件下(xia)進(jin)行(xing)，可(ke)綜(zong)合考(kao)慮申報(bao)注(zhu)(zhu)(zhu)射劑(ji)(ji)產品的(de)特點，如產品規格、容器(qi)、裝(zhuang)量(liang)、原輔料濃度等，按(an)照(zhao)相(xiang)關(guan)技(ji)術指(zhi)導原則設(she)計(ji)穩(wen)定性(xing)(xing)(xing)研究(jiu)方(fang)(fang)案，考(kao)察在(zai)貯藏(zang)過程(cheng)中易發生變(bian)(bian)化的(de)，可(ke)能(neng)影響(xiang)制(zhi)劑(ji)(ji)質量(liang)、安(an)全性(xing)(xing)(xing)和(he)/或有效性(xing)(xing)(xing)的(de)項目(mu)。若(ruo)注(zhu)(zhu)(zhu)射劑(ji)(ji)處方(fang)(fang)中含(han)(han)有抗氧劑(ji)(ji)、抑菌劑(ji)(ji)等輔料，在(zai)穩(wen)定性(xing)(xing)(xing)研究(jiu)中還要考(kao)察這(zhe)些輔料含(han)(han)量(liang)的(de)變(bian)(bian)化情(qing)況。穩(wen)定性(xing)(xing)(xing)考(kao)察初期和(he)末期進(jin)行(xing)無菌檢查，其他時(shi)間點可(ke)采用包裝(zhuang)系統密封(feng)性(xing)(xing)(xing)替代。包裝(zhuang)系統密封(feng)性(xing)(xing)(xing)可(ke)采用物理完整測試(shi)方(fang)(fang)法（例如壓力/真空衰減等）進(jin)行(xing)檢測，并進(jin)行(xing)方(fang)(fang)法學驗(yan)證。一般應提供不少于6個(ge)月(yue)的(de)穩(wen)定性(xing)(xing)(xing)研究(jiu)數據。
根(gen)據穩定性研(yan)究結果，參考參比(bi)制(zhi)(zhi)劑信息確定貯藏條(tiao)件，仿制(zhi)(zhi)藥的穩定性應不低于(yu)參比(bi)制(zhi)(zhi)劑。
申請人需提交穩定性(xing)研究方(fang)(fang)(fang)案和承(cheng)(cheng)諾。穩定性(xing)研究方(fang)(fang)(fang)案至少包括樣品(pin)(pin)批(pi)(pi)(pi)次、樣品(pin)(pin)數量(liang)(liang)、試驗(yan)(yan)地點、放(fang)置條件、取樣時間點、考(kao)察(cha)指(zhi)標、分析方(fang)(fang)(fang)法及可接受(shou)限度。通常，承(cheng)(cheng)諾批(pi)(pi)(pi)次的穩定性(xing)試驗(yan)(yan)方(fang)(fang)(fang)案與申報批(pi)(pi)(pi)次的方(fang)(fang)(fang)案相同，若有變化(hua)，需提供科學合理的理由。申請人需承(cheng)(cheng)諾在產(chan)品(pin)(pin)獲(huo)得批(pi)(pi)(pi)準后，繼續(xu)對工藝(yi)驗(yan)(yan)證批(pi)(pi)(pi)進行(xing)穩定性(xing)考(kao)察(cha)；商業化(hua)批(pi)(pi)(pi)量(liang)(liang)發生變化(hua)時，需對最初通過(guo)生產(chan)驗(yan)(yan)證的3批(pi)(pi)(pi)商業化(hua)規模生產(chan)的產(chan)品(pin)(pin)進行(xing)穩定性(xing)試驗(yan)(yan)。
七(qi)、特(te)殊注射劑一致性評價(jia)的(de)基本考慮
特(te)(te)殊注射(she)劑（如脂質體、靜(jing)脈乳、微球、混(hun)懸型注射(she)劑等(deng)）一(yi)致(zhi)性評價(jia)在按照(zhao)上述技(ji)術(shu)要求開展研究的同時(shi)，還(huan)需(xu)根據特(te)(te)殊注射(she)劑的特(te)(te)點，參照(zhao)FDA、EMA發布的特(te)(te)殊制(zhi)劑相關(guan)技(ji)術(shu)要求，科學設計試(shi)驗。建議(yi)關(guan)注以下問題：
處方原則上應(ying)與參比制劑一致，建議對輔料(liao)的型號及可(ke)能影(ying)響(xiang)注射劑體(ti)內行(xing)為的輔料(liao)的CQA進行(xing)研究。
特(te)殊注(zhu)射劑的生產工(gong)藝(yi)可能(neng)影響藥物體(ti)內行為，需(xu)深(shen)入(ru)研究；對于采(cai)用無菌工(gong)藝(yi)生產的特(te)殊注(zhu)射劑，需(xu)特(te)別(bie)注(zhu)意各生產步驟的無菌保證措施(shi)和驗(yan)證。
注冊批和商業批的生(sheng)產工藝及批量原則(ze)上應保持(chi)一致。
考察的關鍵質量屬性可能(neng)包括但不限(xian)于以(yi)下內(nei)容：理(li)化性質（如性狀、黏度(du)，滲透壓摩爾濃度(du)，pH值(zhi)/酸堿度(du)等(deng)），Zeta電(dian)位(wei)，粒(li)子形(xing)態，粒(li)徑及分布（如D10，D50，D90等(deng)），體外溶出/釋放行為，游離和結(jie)合藥(yao)物(wu)，藥(yao)物(wu)晶(jing)型和結(jie)晶(jing)形(xing)態。
原(yuan)則上應提供至少3批次參比(bi)制劑樣品的質量對比(bi)考察數(shu)據。
應采(cai)用商業(ye)批量的(de)樣品進行BE試(shi)驗和/或臨(lin)床試(shi)驗。
對(dui)于FDA或EMA已(yi)公布指(zhi)導(dao)原則的特定注射(she)劑品種，建議參(can)照其技(ji)術要求開展(zhan)與參(can)比制劑的對(dui)比研究(jiu)。
八、改規(gui)格注射(she)劑(ji)的基(ji)本考慮(lv)
改規(gui)(gui)格(ge)注射(she)劑(ji)(ji)(ji)(ji)系指與參比(bi)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)不同規(gui)(gui)格(ge)的注射(she)劑(ji)(ji)(ji)(ji)。應結合(he)參比(bi)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)規(gui)(gui)格(ge)的上市情(qing)況，充分論證改規(gui)(gui)格(ge)的科學性(xing)、合(he)理性(xing)和必(bi)要性(xing)。注射(she)劑(ji)(ji)(ji)(ji)規(gui)(gui)格(ge)應在其使(shi)用(yong)說明書規(gui)(gui)定(ding)的用(yong)量(liang)范圍(wei)內，在適應癥相同的情(qing)況下，不得(de)改變注射(she)劑(ji)(ji)(ji)(ji)原(yuan)批準(zhun)的用(yong)法用(yong)量(liang)或適用(yong)人群(qun)，其規(gui)(gui)格(ge)一般不得(de)小于單(dan)次最小給藥劑(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)，也不得(de)大于單(dan)次最大給藥劑(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)。
申請人需檢(jian)索并追蹤參比制劑說(shuo)明(ming)書的變更情(qing)況，參考最新版參比制劑說(shuo)明(ming)書，合理擬定一致(zhi)性評價藥(yao)品說(shuo)明(ming)書。
藥(yao)品注冊標(biao)準收載檢(jian)驗項目(mu)少于藥(yao)典(dian)規定(ding)或質量(liang)指標(biao)低于藥(yao)典(dian)要求的，應執行藥(yao)典(dian)規定(ding)。
十一(yi)(yi)、無需開展一(yi)(yi)致性(xing)評價的品種(zhong)
氯化(hua)鈉注(zhu)(zhu)射(she)液、葡萄(tao)糖(tang)注(zhu)(zhu)射(she)液、葡萄(tao)糖(tang)氯化(hua)鈉注(zhu)(zhu)射(she)液、注(zhu)(zhu)射(she)用水、部分放射(she)性(xing)藥(yao)物（如锝〔99mTc〕）等(deng)品種(zhong)無需(xu)開(kai)展(zhan)一致(zhi)性(xing)評價，需(xu)進(jin)行質量提升研(yan)究，滅菌工藝、濾器與(yu)包材選擇(ze)（含相容性(xing)研(yan)究）等(deng)應(ying)符合相關技術要求。
1.ICH Steering Committee,Harmonised Tripartite Guideline Q8: Pharmaceutical Development. August, 2009
2.ICH Steering Committee.Harmonised Tripartite Guideline Q1A: Stability Testing of New Drug Substancesand Products. 2003
3.ICH Steering Committee.Harmonised Tripartite Guideline Q3D: Guideline for Elemental Impurities. 2014
4.ICH Steering Committee.Harmonised Tripartite Guideline M7: Assessment and Control of DNA Reactive(Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk.2017
5.國(guo)家食品藥(yao)品監督管(guan)理(li)總局(ju).《化(hua)學藥(yao)品新注冊分類申報資料(liao)要求（試行）》（2016年第80號）
6.化學藥品注(zhu)射(she)劑(ji)基(ji)本(ben)技(ji)術(shu)要求（試行）(國(guo)食藥監注(zhu)〔2008〕7號)
7.國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心.《滅菌/無菌工藝驗證指導(dao)原則》（征求意見稿）（2013年8月(yue)）
8.國家藥品監督管理局.《除菌過濾技術及應用(yong)指(zhi)南》（2018年第(di)85號(hao)）
9.國家食品藥品監督管理總局.《化學藥物(wu)（原(yuan)料(liao)藥和制(zhi)劑）穩定性(xing)研究技術(shu)指導原(yuan)則（修訂）》（2015年第(di)3號）
10.國(guo)家食品(pin)藥(yao)品(pin)監督(du)管(guan)理總(zong)局(ju).《化學藥(yao)品(pin)注(zhu)(zhu)射(she)劑與(yu)塑料包(bao)裝材料相容(rong)性研究(jiu)技術(shu)指導原(yuan)則(ze)（試(shi)行(xing)）》（國(guo)食藥(yao)監注(zhu)(zhu)〔2012〕267號）
11.國(guo)家食品藥(yao)品監督管理總局.《化學藥(yao)品注射劑與藥(yao)用玻璃包裝容器(qi)相容性研(yan)究(jiu)技術指導原則(ze)（試(shi)行）》（2015年第(di)40號）
12.國(guo)家食品藥品監督管理總局.《化(hua)學藥品與彈性(xing)(xing)體密(mi)封(feng)件相容性(xing)(xing)研究技術指(zhi)導原則(ze)（試(shi)行）》（2018年第14號）
13.國家藥(yao)品監督(du)管(guan)理局藥(yao)品審評中(zhong)心.《化學(xue)仿(fang)制藥(yao)注冊批生產規(gui)模的一般性要求（試行）》（2018年6月）
14.國家藥(yao)品監督管理局.《化學仿(fang)制(zhi)藥(yao)參比(bi)制(zhi)劑遴(lin)選(xuan)與確定程序》（2019年第25號）
15. 國家食品藥品監(jian)(jian)督(du)管(guan)理(li)局.《關于加強藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jian)(jian)督(du)管(guan)理(li)的通(tong)知》(食藥監(jian)(jian)辦注〔2012〕132號)
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17.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance forIndustry: ANDA Submissions – Refuse-to-Receive Standards. December, 2016
18.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance forIndustry: ANDA Submissions – Refuse to Receive for Lack of Justification ofImpurity Limits. August 2016
19.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), and Center forVeterinary Medicine (CVM). Guidance for Industry for the SubmissionDocumentation for Sterilization Process Validation in Applications for Humanand Veterinary Drug Products. November 1994
20.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER) and Center forBiologics Evaluation and Research (CBER). Guidance for Industry: AllowableExcess Volume and Labeled Vial Fill Size in Injectable Drug and BiologicalProducts. June 2015
21.Food and DrugAdministration, Center for Biologics Evaluation and Research, Center for DrugEvaluation and Research, Center for Devices and Radiological Health, and Centerfor Veterinary Medicine. Guidance for Industry: Container and Closure SystemIntegrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the StabilityProtocol for Sterile Products. February 2008
22.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance forIndustry: Changes to an Approved NDA or ANDA. April 2004
23.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance forIndustry: ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products, Questionsand Answers. May 2014
24.USP <1207>、<1207.1>、<1207.2>、<1207.3>
25.European MedicinesAgency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP).EMA/CHMP/QWP/799402/2011: Reflection Paper on the Pharmaceutical Development ofIntravenous Medicinal Products Containing Active Substances Solubilised inMicellar Systems.
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27.Health Canada, HealthProducts and Food Branch. GUIDANCE FOR INDUSTRY: Pharmaceutical Quality ofAqueous Solutions. February 2008
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30.Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Office ofGeneric Drugs. Filing Review of Abbreviated New Drug Applications, MAPP5200.14. September 2017.
31.European MedicinesAgency, Committee for Proprietary Medicine Products. Note for Guidance onIn-use Stability Testing of Human Medicine Products. September 2001.
32.EuropeanMedicines Agency, Committee for Proprietary Medicine Products. Note forGuidance on Inclusion of Antioxidants and Antimicrobial Preservatives inMedicine Products. January 1998.
已上(shang)市化學(xue)藥(yao)品注(zhu)射(she)劑仿(fang)制藥(yao)質(zhi)量(liang)和療效
一致性評(ping)價(jia)申報資料要求(qiu)
2.批準及上(shang)市情(qing)況(kuang)
說明參(can)比制(zhi)(zhi)劑(ji)的遴選和(he)確認情況(kuang)，并根據查閱(yue)文(wen)獻或(huo)專利信息資料，提(ti)供參(can)比制(zhi)(zhi)劑(ji)處方組成以及生(sheng)產(chan)工(gong)藝概述(shu)（盡可能了解其特殊的、關鍵的工(gong)藝技(ji)術）、輔料與直接接觸藥品的包裝材料和(he)容(rong)器情況(kuang)，以及對(dui)參(can)比制(zhi)(zhi)劑(ji)的考察等。
8.藥(yao)品說明書、起(qi)草說明及(ji)相關參考文獻：包括按有(you)關規定起(qi)(qi)草的(de)(de)藥品說明書、說明書各(ge)項內容(rong)的(de)(de)起(qi)(qi)草說明、相關文獻。
11.藥(yao)學(xue)申(shen)報資料
（三(san)）非臨(lin)床研(yan)究資(zi)料
12.非臨床(chuang)研(yan)究信息匯總表
13.過敏性(xing)（局(ju)部、全身和光敏毒性(xing)）、溶血性(xing)和局(ju)部（血管、皮(pi)膚、粘膜(mo)、肌肉(rou)等(deng)）刺激性(xing)等(deng)特殊(shu)安全性(xing)試驗資料及文獻資料。
（四）臨(lin)床試(shi)驗資料(liao)
第1—5項及(ji)6.2項資料(liao)參(can)照《化(hua)學藥品仿制藥口服固體(ti)制劑質量和(he)療效一致性(xing)評價申報資料(liao)要求（試行）》（2016年第120號）相關要求整(zheng)理。
第7項資料(liao)參照《化學藥(yao)品(pin)新注冊分類(lei)申報資料(liao)要求（試行(xing)）》（2016年第80號）及相關(guan)要求整理(li)。
參(can)照《化學藥(yao)品新注冊分類申報(bao)資料要求(qiu)（試行(xing)）》（2016年第(di)80號）第(di)二部分注冊分類4和5.2類相關要求(qiu)整理。
參照《化學(xue)藥品新注(zhu)冊分類(lei)申報(bao)資料要求（試行）》（2016年第80號）相關要求整理。
第13項適用(yong)于處方有(you)改(gai)變的品(pin)種。如(ru)無，注明不適用。
第14項適(shi)用于特(te)殊(shu)注射劑等需要提(ti)供其他非臨(lin)床研(yan)究資(zi)料(liao)的品種。如無，注(zhu)明不適用。
參照《化學(xue)藥品新注冊分類申報(bao)資料要(yao)求(qiu)（試行）》（2016年第80號）相關要(yao)求(qiu)整(zheng)理。如無，注明不適(shi)用。
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