【行業新聞】國家局審批中心發布化學藥品注射劑仿制藥（特殊注射劑）質量和療效一致性

來源： 發布時間：2020-11-13 編輯：

化學藥品注射劑(ji)仿(fang)制藥（特殊(shu)注射劑(ji)）質量和療效(xiao)一致性評價技術要求   

（征求意(yi)見(jian)稿） 

二〇一九年十一月(yue)

 

化學藥品注射劑仿制藥（特殊注射劑）質量和療效一致性評價技術要求

（征(zheng)求(qiu)意見稿）

特殊(shu)注射劑是指與普通(tong)注射劑相(xiang)比，特殊(shu)注射劑的(de)質(zhi)量(liang)及其活性成分的(de)體內(nei)行(xing)為(wei)受(shou)處(chu)方(fang)和工藝的(de)影(ying)響(xiang)較大，可能進一步影(ying)響(xiang)制劑(ji)在體內(nei)的(de)安全性和有效性，例如脂質體、靜脈乳、微球(qiu)、混懸(xuan)型注射(she)劑等。

特殊(shu)注射劑化學仿(fang)制藥原(yuan)則(ze)上(shang)應符合《化學藥(yao)品(pin)注射劑仿制藥(yao)質量(liang)和療效一致性評(ping)價(jia)技術要求》的(de)要求，本文件系在此基(ji)礎上的(de)補(bu)充，旨在提出特殊注射劑(ji)仿(fang)(fang)制藥研(yan)發的(de)整體思路和一般原則，為特殊注射劑(ji)仿(fang)(fang)制藥的(de)研(yan)發提供技術指(zhi)導。

一(yi)、總體考慮

對于特(te)殊注射劑，由于制(zhi)劑特性的復雜(za)性，應(ying)基于制(zhi)劑特性和產品特征，采取(qu)逐步遞(di)進的對比研究策略，首先開(kai)展受試(shi)制(zhi)劑(ji)與參比制劑藥(yao)學及非臨床(chuang)的比較研(yan)究，然后進行人體生物等效(xiao)性研究(jiu)，必要時開展(zhan)進一(yi)步的臨床研究。若藥學(xue)研究和/或非臨床研究結果(guo)提示受試制劑與參比制劑不一致，申請人應對受試(shi)制劑處方工藝進(jin)一步優(you)化(hua)后重新(xin)開展(zhan)研究(jiu)。

二、藥學研究

根據《化學藥(yao)品注射劑(ji)仿(fang)制(zhi)藥(yao)質量和療效一致性評價技術要求》，特殊注射劑一(yi)致性評價在按照上述技(ji)術(shu)要求開展研(yan)究(jiu)的同時，還(huan)需根據特殊注射劑的特點，參照(zhao)FDA、EMA發布(bu)的特殊制劑相(xiang)關技術要求(qiu)，科學設計試(shi)驗(yan)。建議關注以(yi)下問題：

（一）處(chu)方工藝

處方原(yuan)則(ze)上應與參比(bi)制劑一致，建議對輔料的型號(hao)及可能影響注(zhu)射劑體(ti)內(nei)行為的輔料的CQA進行(xing)研(yan)究。

特(te)殊注射劑(ji)的生(sheng)產(chan)工藝(yi)可能影響(xiang)藥物體內行(xing)為，需(xu)深(shen)入(ru)研究；對(dui)于采用(yong)無菌工藝(yi)生(sheng)產(chan)的特(te)殊注射劑(ji)，需(xu)特(te)別(bie)注意各生(sheng)產(chan)步驟的無菌保證(zheng)(zheng)措施和驗證(zheng)(zheng)。

注冊批和商(shang)業批的生產工藝及批量(liang)原(yuan)則上應保持一致。注冊批(pi)樣品批(pi)量參(can)照發布的《化學(xue)仿制藥注冊(ce)批生產規模的一般(ban)性要求（試行）》執行。

（二）質(zhi)量研究

考察的關(guan)鍵質量屬性可能包括但不限(xian)于以下內(nei)容：理化性質（如(ru)性(xing)狀，黏度(du)，滲透壓(ya)摩爾(er)濃度(du)，pH值/酸堿(jian)度等），Zeta電(dian)位，粒(li)(li)子形態(tai)，粒(li)(li)徑及分布（如D₁₀，D₅₀，D₉₀等），體(ti)外溶出/釋放行為，游離(li)和(he)結合(he)藥物，藥物晶(jing)型(xing)和(he)結晶(jing)形態。

原則上(shang)應提供(gong)至(zhi)少3批次參比制劑樣品的質量對比考察數據。

（三）人體生物等效性研究/臨床試驗的考(kao)慮

應采用商業批(pi)量的樣(yang)品進行人體生物等效性(xing)研(yan)究和/或(huo)臨(lin)床(chuang)試驗。

對于FDA或EMA已公布指導原則的特定(ding)注射劑品種(zhong)，建(jian)議參照其技術要(yao)求開展與參比制劑的(de)對比研究。

三、非(fei)臨床研究

與普(pu)通注(zhu)射劑不同，特殊注(zhu)射劑進入體內后通常存(cun)在釋(shi)藥過程和體液(ye)成分(fen)吸(xi)附等(deng)因(yin)素，因(yin)此，受試(shi)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)與參比制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)處方(fang)和(he)工藝的差異可能導(dao)致藥物體內藥代(dai)動力學行為發生(sheng)(sheng)改(gai)變(bian)，從而帶來(lai)有效性(xing)(xing)和(he)毒(du)性(xing)(xing)的變(bian)化，而僅(jin)憑藥學體外對比研究(jiu)往往不足(zu)以充分反映受試(shi)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)與參比制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)體內行為的差異。基于(yu)上述考慮，在開展人體生(sheng)(sheng)物等效性(xing)(xing)研究(jiu)或臨床試驗前(qian)，應(ying)選(xuan)擇(ze)合適的動物種屬進行非臨(lin)床藥代動力學對(dui)比(bi)研究，以充分提示受(shou)試制(zhi)劑(ji)與參比(bi)制(zhi)劑(ji)在體內藥(yao)代(dai)動力學(xue)行為和/或在(zai)藥效/毒性靶器官分(fen)布的一(yi)致性。

鑒于通(tong)常只有從(cong)制(zhi)劑中釋放(fang)出(chu)來(lai)的藥物(wu)才能在體內發揮活性，建議在測定(ding)血藥濃度時(shi)分別測定(ding)負載藥物和釋放藥物的濃(nong)度。

四、臨床研究

在研究評估受試制劑與參(can)比(bi)制劑在藥學及(ji)非(fei)臨床上具有一致(zhi)性的基(ji)礎上，方可開展臨床研究。臨(lin)床(chuang)研究通常應采用(yong)逐步遞(di)進研究策略，應首先進(jin)行人體生物等(deng)效性(xing)研究，必要(yao)時(shi)開(kai)展進一步的臨床研(yan)究。

（一(yi)）人體生物等效性研究(jiu)

建立具有(you)區(qu)分(fen)力(li)的人體(ti)生(sheng)物等效性研究方法。一般要求和試驗設計可參(can)照《以(yi)藥(yao)動學參數為(wei)終點評價指(zhi)(zhi)標的(de)化(hua)學仿制藥(yao)人體(ti)生物等(deng)效性研究技術指(zhi)(zhi)導原則(ze)》和《生物等(deng)效性研究的(de)統計學指(zhi)(zhi)導原則(ze)》等(deng)相關(guan)指(zhi)(zhi)導原則(ze)。具(ju)體(ti)研究建議關(guan)注以(yi)下幾個方面：

研(yan)究設計(ji)：通常(chang)采用隨機(ji)、單次給藥、交叉研究設(she)計。特殊(shu)情況(kuang)下，應基于藥物特點、適應癥人群等(deng)選擇合理的研究設(she)計。

受試者：通常采(cai)用健康受試者。當入選健康受試者參與試驗(yan)可能面臨安全(quan)性(xing)方面的(de)風(feng)險時，建(jian)議選擇試驗藥物的(de)擬定適應癥患者。

樣本量：入選受試者的例數(shu)應(ying)使生物等效性評價(jia)具有足夠的統計學效力(li)。

檢(jian)測物(wu)質：特殊注(zhu)射(she)劑(ji)活性物(wu)(wu)質在(zai)體(ti)內如同時存(cun)在(zai)多種形(xing)態(tai)(tai)，生物(wu)(wu)等效性研究應充分考(kao)慮(lv)各種形(xing)態(tai)(tai)藥物(wu)(wu)對安全性和有(you)效性的影響(xiang)，結合藥物(wu)(wu)特點(dian)選(xuan)擇(ze)科學、合理(li)的檢測物(wu)(wu)質。檢測方法需經過充分驗證，并對目標(biao)檢測物(wu)(wu)質具有(you)足夠區分力，對受試(shi)制(zhi)劑(ji)和參比制(zhi)劑(ji)的差(cha)異具有(you)足夠靈敏度(du)。

生(sheng)物等效性評價(jia)指標：應提供包括(kuo)受(shou)試制(zhi)劑(ji)和參比(bi)制(zhi)劑(ji)的AUC_0-t、AUC_0-∞、C_max幾(ji)何(he)均(jun)值、幾(ji)何(he)均(jun)值比(bi)值及其90%置信區間等。特殊(shu)情況下（如：微球等），可能(neng)需(xu)要增加部分暴(bao)露量(liang)指標來觀測(ce)早期暴(bao)露量(liang)或特定時(shi)段的暴(bao)露量(liang)。

生(sheng)物等效的接受標準：一般(ban)情況(kuang)下，對于主要終點指標，上述參數幾何(he)均值(zhi)比值(zhi)的90%置信區間數(shu)值(zhi)應不低于80.00%，且不超過125.00%。

預試(shi)驗：正式試(shi)驗之前，可在少數受試(shi)者中進行預試(shi)驗，用(yong)以驗證分(fen)析(xi)方法（包括對檢測(ce)物質的區分(fen)力(li)）、評估變異程(cheng)度、優化采樣時間，以及獲得其(qi)他(ta)相關(guan)信(xin)息。預試(shi)驗的數據不能納入最終統(tong)計分(fen)析(xi)。

其他：

注冊申報時，除了應滿足現(xian)行的(de)(de)相(xiang)關申報資料(liao)要(yao)求之(zhi)外(wai)，還(huan)應基于產品特點，對相(xiang)關關鍵(jian)問題(ti)的(de)(de)科學(xue)合(he)理性進(jin)行充分(fen)論證，包括但不限于試驗設計(ji)、受試者選擇、樣本量、檢(jian)測物質、生(sheng)物等效性評價指(zhi)標等。

以藥效學指標(biao)(biao)為終(zhong)點評價(jia)指標(biao)(biao)的(de)人體生物等效性(xing)研(yan)究參照相(xiang)關指導原則執行。

特殊情況時，可(ke)事先(xian)與監管機構溝通。

（二）隨機(ji)對照臨(lin)床試驗

是(shi)否需要進行隨(sui)機對照(zhao)臨(lin)床試驗，應基于藥物特(te)點，以及前期藥(yao)學、非臨床、人體生(sheng)物等效性研(yan)究結果等討(tao)論確定(ding)。對于(yu)人體生(sheng)物等效(xiao)性研究結果顯示(shi)受(shou)試制劑與參比(bi)制(zhi)劑不等(deng)效(xiao)的，申請人(ren)應對受試制劑(ji)處(chu)方工藝進(jin)一步優(you)化(hua)，重新開(kai)展對比(bi)研(yan)究。

對于(yu)以下(xia)情況(kuang)（不限于(yu)），建議開展隨機對照臨床試驗研究(jiu)，證明(ming)受試制(zhi)(zhi)劑與參比制(zhi)(zhi)劑的等效性：

（1） 缺乏準確可靠的生物樣本測定方法，無法通過生物等效性研究評價受試制劑與參比制劑是否具有生物等效性。

（2） 人體生物等(deng)效(xiao)性研究結果顯示受試制劑與參比制劑存在差(cha)異，且尚(shang)不確定該差異是否會對藥物的安全有效性產生明顯影響。

（3） 體(ti)循環(huan)中的藥物(wu)濃度(du)與療(liao)(liao)效(xiao)(xiao)或安全性相關性較差，人體(ti)生(sheng)物(wu)等效(xiao)(xiao)性研(yan)究不足以評價受試制(zhi)(zhi)劑(ji)與參比制(zhi)(zhi)劑(ji)的療(liao)(liao)效(xiao)(xiao)、安全性一致。

對于開展(zhan)臨床試驗(yan)的情況，建(jian)議事(shi)先與監(jian)管機構溝通(tong)。

 

參考文獻

1. （原）國家食品藥(yao)品監督管理(li)總局藥(yao)品審評中心.《已有國(guo)家標準化學藥品研究技術(shu)指導原則》（2007年8月）

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6. 國家藥品監(jian)督管理(li)局藥品審評中心.《化學仿制(zhi)藥注冊批生產規模的一般性要求（試(shi)行）》（2018年6月(yue)）