【行業新聞】國家局審批中心發布化學藥品注射劑仿制藥（特殊注射劑）質量和療效一致性

來源： 發布時間：2020-11-13 編(bian)輯：

化學(xue)藥品注射(she)劑(ji)仿制藥（特殊注射(she)劑(ji)）質量和(he)療(liao)效一(yi)致(zhi)性(xing)評(ping)價技(ji)術要(yao)求   

（征求意見稿(gao)） 

二〇一九年(nian)十(shi)一月

 

化學藥品注射劑仿制藥（特殊注射劑）質量和療效一致性評價技術要求

（征求意見稿）

特殊注(zhu)射劑是指與普通注(zhu)射劑相比，特殊注(zhu)射劑的質量及其活性(xing)成(cheng)分(fen)的(de)體內行(xing)為受處方(fang)和工藝的(de)影(ying)響(xiang)較大，可能(neng)進一(yi)步影(ying)響(xiang)制劑在體內的(de)安全性(xing)和有(you)效性(xing)，例如脂質體、靜脈(mo)乳、微(wei)球(qiu)、混懸型注射(she)劑等(deng)。

特殊注(zhu)射劑化學仿制(zhi)藥原則上(shang)應符合《化學(xue)藥品注射劑(ji)仿(fang)制藥質(zhi)量和(he)療效一致性評價技(ji)術要求(qiu)》的要求，本文件系在(zai)(zai)此基(ji)礎上的補充，旨在(zai)(zai)提出特殊注射(she)劑仿(fang)制(zhi)藥研(yan)(yan)發(fa)的整體思路和(he)一般原則(ze)，為特殊注射(she)劑仿(fang)制(zhi)藥的研(yan)(yan)發(fa)提供技術指導。

一、總體考慮

對(dui)于特殊注射(she)劑，由(you)于制(zhi)劑(ji)特性(xing)的復雜性(xing)，應基于制(zhi)劑(ji)特性(xing)和產品特征，采取逐(zhu)步遞進的對比研究策(ce)略(lve)，首(shou)先(xian)開展受試制(zhi)劑與(yu)參(can)比制(zhi)劑(ji)藥學及非臨床(chuang)的比(bi)較(jiao)研究，然后進行(xing)人體生(sheng)物等(deng)效(xiao)性研究，必要(yao)時開展進一(yi)步(bu)的臨床(chuang)研究。若藥學研究和/或非(fei)臨(lin)床(chuang)研究(jiu)結果提示(shi)受試制劑與參比(bi)制劑不一致，申請人應對受試(shi)制劑處方工藝進一步優(you)化后(hou)重新開(kai)展研究。

二(er)、藥學研究

根據《化學藥(yao)品(pin)注射劑(ji)仿(fang)制藥(yao)質量和療效(xiao)一致性(xing)評價(jia)技術(shu)要求(qiu)》，特殊注(zhu)射劑一致性評價在按照上述技術要求開展研究的同時，還需根據特殊注射劑(ji)的特點(dian)，參照FDA、EMA發布的特殊制劑相關技術要求，科學(xue)設計試(shi)驗。建議(yi)關注以下問題：

（一）處方工藝

處方原則上(shang)應與(yu)參比制劑一致，建議對輔(fu)料的(de)型號及可能影響(xiang)注射劑體內行為(wei)的(de)輔(fu)料的(de)CQA進行研究。

特(te)殊注(zhu)射(she)劑的生(sheng)(sheng)產工(gong)藝可能影響藥物體內行為，需(xu)深入研究；對(dui)于采(cai)用(yong)無(wu)(wu)菌工(gong)藝生(sheng)(sheng)產的特(te)殊注(zhu)射(she)劑，需(xu)特(te)別注(zhu)意(yi)各(ge)生(sheng)(sheng)產步驟的無(wu)(wu)菌保證措施和驗證。

注(zhu)冊批(pi)和商業批(pi)的生產(chan)工藝(yi)及批(pi)量原則上應保持(chi)一致。注冊批(pi)樣品批量(liang)參照發布的《化學(xue)仿(fang)制藥注(zhu)冊(ce)批生產(chan)規模的一般性要(yao)求（試(shi)行）》執行。

（二）質量研(yan)究

考察的關鍵質(zhi)量屬性可能包括但不(bu)限于(yu)以下內容：理化(hua)性質(zhi)（如(ru)性狀(zhuang)，黏度(du)，滲透壓摩(mo)爾濃度(du)，pH值/酸堿度(du)等），Zeta電位，粒子形態，粒徑及分布(bu)（如D₁₀，D₅₀，D₉₀等），體外溶出/釋放行為，游(you)離(li)和(he)結合(he)藥(yao)物，藥(yao)物晶(jing)型(xing)和(he)結晶(jing)形態。

原則上應提供至少(shao)3批次(ci)參比制劑樣品(pin)的質量對比考察數據(ju)。

（三）人體生物等效(xiao)性研(yan)究/臨床試驗的(de)考慮

應采用商業批量的樣(yang)品(pin)進行人(ren)體生物(wu)等效性(xing)研究和/或臨床試驗。

對于FDA或EMA已公布指導原則的(de)特定注射劑品種，建議參照其技術(shu)要求開展與(yu)參(can)比(bi)(bi)制(zhi)劑的對比(bi)(bi)研究。

三、非臨床(chuang)研(yan)究

與普通(tong)注射劑不同，特殊注射劑進(jin)入體內后通(tong)常(chang)存(cun)在釋藥過程和體液成分(fen)吸附等因素，因此，受試制(zhi)劑(ji)(ji)與參(can)比制(zhi)劑(ji)(ji)處方和工藝的差異可能導致藥(yao)(yao)物體(ti)內(nei)藥(yao)(yao)代動(dong)力學行(xing)為發生(sheng)改變(bian)，從而帶來有效性和毒(du)性的變(bian)化，而僅(jin)憑藥(yao)(yao)學體(ti)外對(dui)比研究往往不足以充分(fen)反映受試制(zhi)劑(ji)(ji)與參(can)比制(zhi)劑(ji)(ji)體(ti)內(nei)行(xing)為的差異。基于上述考慮，在開展人體(ti)生(sheng)物等(deng)效性研究或臨床試(shi)驗前，應選(xuan)擇合適的動物(wu)種屬(shu)進(jin)行非臨床藥代動力學(xue)對比研究(jiu)，以充分提示(shi)受(shou)試制劑與(yu)參(can)比制劑在(zai)體內(nei)藥代動力學行為和/或在藥(yao)效/毒(du)性靶器官分布的一致性。

鑒于通常只有從制劑中釋放出來的藥物(wu)才能(neng)在(zai)體內發揮活性(xing)，建議在(zai)測定(ding)血藥濃度(du)時分(fen)別測定負載(zai)藥物(wu)(wu)和釋(shi)放(fang)藥物(wu)(wu)的濃度。

四、臨床研究

在研(yan)究評(ping)估受試制劑與參(can)比制劑在藥學及非臨床上具有一致性的基(ji)礎上(shang)，方可(ke)開(kai)展(zhan)臨床研(yan)究。臨床研究通常應采用逐步遞進研究策略(lve)，應首先進行人體生物等效性研究，必要時開展進一步(bu)的臨床研究。

（一）人體生物等效性研究

建立具有區分(fen)力(li)的人(ren)體生物(wu)等(deng)效(xiao)性研(yan)究方法。一般要求和試驗設計可參照(zhao)《以藥(yao)動學(xue)(xue)參數為終點(dian)評(ping)價指標(biao)的(de)化學(xue)(xue)仿制(zhi)藥(yao)人體生物等(deng)效(xiao)性研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)技術指導(dao)原(yuan)則》和《生物等(deng)效(xiao)性研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)的(de)統計學(xue)(xue)指導(dao)原(yuan)則》等(deng)相關(guan)指導(dao)原(yuan)則。具體研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)建議(yi)關(guan)注以下幾個(ge)方面：

研究設計：通常采(cai)用隨機、單次給藥、交叉研究設計(ji)。特(te)殊情況下，應基于藥物特(te)點、適應癥人群(qun)等(deng)選擇合理的研究(jiu)設計(ji)。

受試者：通(tong)常采用健康(kang)受試(shi)者(zhe)。當入(ru)選健康(kang)受試(shi)者(zhe)參與試(shi)驗可(ke)能(neng)面(mian)臨(lin)安(an)全性方面(mian)的風險時，建(jian)議選擇試驗(yan)藥物的擬定適應癥患者。

樣(yang)本量：入選受試者的例數應使生物等效(xiao)性評價具(ju)有足夠(gou)的統計學效(xiao)力。

檢(jian)測物質：特(te)殊注射劑活(huo)性(xing)(xing)物(wu)質(zhi)(zhi)在(zai)體內如同時存(cun)在(zai)多種形(xing)態(tai)，生(sheng)物(wu)等效性(xing)(xing)研究應充(chong)分(fen)考慮各種形(xing)態(tai)藥物(wu)對(dui)安全性(xing)(xing)和有(you)效性(xing)(xing)的(de)(de)影響，結合藥物(wu)特(te)點選擇科學、合理的(de)(de)檢測(ce)物(wu)質(zhi)(zhi)。檢測(ce)方法需(xu)經過充(chong)分(fen)驗證(zheng)，并(bing)對(dui)目(mu)標檢測(ce)物(wu)質(zhi)(zhi)具(ju)有(you)足(zu)(zu)夠區分(fen)力，對(dui)受試制(zhi)劑和參比(bi)制(zhi)劑的(de)(de)差異(yi)具(ju)有(you)足(zu)(zu)夠靈(ling)敏度。

生物等效性評價指標：應提供包括受(shou)試(shi)制(zhi)劑和參(can)比制(zhi)劑的AUC_0-t、AUC_0-∞、C_max幾(ji)(ji)何(he)均(jun)值、幾(ji)(ji)何(he)均(jun)值比值及其90%置信區間等(deng)(deng)。特殊情(qing)況下（如(ru)：微(wei)球(qiu)等(deng)(deng)），可(ke)能需(xu)要(yao)增加部分暴(bao)露(lu)量(liang)指標來觀(guan)測早(zao)期暴(bao)露(lu)量(liang)或特定時段(duan)的(de)暴(bao)露(lu)量(liang)。

生(sheng)物等(deng)效的接受標準(zhun)：一般情(qing)況下，對(dui)于主要終點指標，上述參數幾(ji)何均值比值的90%置信區間數值應不(bu)低于80.00%，且不(bu)超過125.00%。

預試驗：正(zheng)式試(shi)驗之前，可在少數受試(shi)者中進行預試(shi)驗，用以驗證(zheng)分(fen)(fen)析方法（包括對檢(jian)測物質的(de)(de)區(qu)分(fen)(fen)力）、評估(gu)變(bian)異程(cheng)度、優化采樣(yang)時間，以及獲得其他相關(guan)信息。預試(shi)驗的(de)(de)數據不能納入最終統計分(fen)(fen)析。

其他(ta)：

注冊申報時，除了應滿足(zu)現行(xing)的(de)(de)相關(guan)申報資(zi)料要求之外，還應基于產品特(te)點，對相關(guan)關(guan)鍵(jian)問(wen)題(ti)的(de)(de)科學(xue)合理性(xing)(xing)進行(xing)充分論證，包括但不限于試(shi)驗(yan)設計、受試(shi)者選擇、樣本量(liang)、檢(jian)測物質、生(sheng)物等(deng)效性(xing)(xing)評價指標等(deng)。

以藥效(xiao)學指標(biao)為(wei)終(zhong)點評(ping)價指標(biao)的(de)人體生物等效(xiao)性(xing)研究參照相關指導原則執行。

特殊情況時，可事先與監管機構溝通。

（二）隨機(ji)對(dui)照臨床試驗

是否需要進行隨(sui)機對照(zhao)臨床(chuang)試驗，應基于藥物特點，以及前期(qi)藥學(xue)、非(fei)臨床、人體生物(wu)等效性研究結(jie)果等討論確定(ding)。對于人體生物等效性研究結(jie)果顯(xian)示(shi)受試(shi)制(zhi)劑(ji)與參比制(zhi)劑(ji)不等效(xiao)的(de)，申請人應對受試制劑處方工藝進一步(bu)優化，重新開展對比研究。

對(dui)(dui)于以下情況（不限(xian)于），建(jian)議開展隨機(ji)對(dui)(dui)照臨床試驗研(yan)究，證明受試制劑(ji)與參比制劑(ji)的等效性：

（1） 缺乏準確可靠的(de)生(sheng)物樣本測定方法，無法通過(guo)生物等效性研究評價受試制劑與參比制劑是否具有生物等效性。

（2） 人(ren)體生物(wu)等(deng)效性研究結果顯示受試制劑與參比制劑存在差異(yi)，且尚不確定該差異是否會對藥物的安全有效性產生明顯影響。

（3） 體循環中的藥物(wu)(wu)濃(nong)度與療(liao)效(xiao)(xiao)或(huo)安(an)(an)全(quan)性相關性較差，人(ren)體生(sheng)物(wu)(wu)等效(xiao)(xiao)性研究不足以評(ping)價受試制劑(ji)與參(can)比制劑(ji)的療(liao)效(xiao)(xiao)、安(an)(an)全(quan)性一致(zhi)。

對于(yu)開展臨床(chuang)試驗的情況，建議(yi)事先與監管機構(gou)溝通。

 

參(can)考文獻

1. （原）國家食品藥(yao)品監督管理總局藥(yao)品審(shen)評中心.《已有國家標準化學藥品研究(jiu)技術指導原則》（2007年8月）

2. 《化學(xue)藥品注射(she)劑基本(ben)技(ji)術要求（試行）》（國食藥監注[2008]7號）

3. （原）國家食(shi)品(pin)藥品(pin)監督管理總局.《以藥動學(xue)參數為(wei)終(zhong)點(dian)評(ping)價指標(biao)的(de)化學(xue)藥物(wu)仿(fang)制藥人(ren)體生物(wu)等效性研究技術(shu)指導原則》（2016年第61號通(tong)告(gao)）

4. 藥品審(shen)評中(zhong)心電子刊物.《對已有國家標(biao)準的靶向(xiang)乳劑(ji)品種臨床(chuang)試驗的基本考(kao)慮》（2005年11月）

5. （原）國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心.《已上(shang)市化學仿制(zhi)藥（注射劑）一(yi)致性(xing)評價技(ji)術要(yao)求》（征求意見稿）

6. 國(guo)家藥(yao)品(pin)監督管(guan)理(li)局藥(yao)品(pin)審(shen)評(ping)中心.《化學仿(fang)制藥注冊批生產(chan)規模的(de)一般性要求（試行）》（2018年6月）