【行業新聞】國家局審批中心發布化學藥品注射劑仿制藥（特殊注射劑）質量和療效一致性

來(lai)源： 發布時(shi)間(jian)：2020-11-13 編(bian)輯：

化學(xue)藥(yao)(yao)品注(zhu)射劑仿制(zhi)藥(yao)(yao)（特殊注(zhu)射劑）質量和(he)療效一致性評價(jia)技術要求(qiu)   

（征求意(yi)見稿） 

二〇一九(jiu)年(nian)十(shi)一月

 

化學藥品注射劑仿制藥（特殊注射劑）質量和療效一致性評價技術要求

（征求意見稿）

特殊(shu)注射劑(ji)是指與普通(tong)注射劑(ji)相比(bi)，特殊(shu)注射劑(ji)的質量及其活性(xing)(xing)(xing)成分的體內(nei)行(xing)為受(shou)處方和工藝的影響(xiang)(xiang)較大，可能進一步影響(xiang)(xiang)制劑(ji)在體內(nei)的安全性(xing)(xing)(xing)和有效性(xing)(xing)(xing)，例如(ru)脂質體、靜脈乳、微球、混懸型注射劑等。

特殊(shu)注射劑化學仿制藥原則上應符合《化學藥品(pin)注射劑仿制(zhi)藥質量和療效一致性評價技(ji)術要求》的(de)(de)(de)要求，本文(wen)件系在(zai)此基礎(chu)上的(de)(de)(de)補充，旨在(zai)提(ti)(ti)出特(te)殊注(zhu)射劑仿(fang)制藥(yao)研(yan)發的(de)(de)(de)整體思(si)路和一般(ban)原則(ze)，為特(te)殊注(zhu)射劑仿(fang)制藥(yao)的(de)(de)(de)研(yan)發提(ti)(ti)供技術指導。

一、總(zong)體考慮

對于特(te)殊注射劑，由(you)于(yu)制(zhi)劑(ji)特(te)性(xing)(xing)的復(fu)雜(za)性(xing)(xing)，應基于(yu)制(zhi)劑(ji)特(te)性(xing)(xing)和產品特(te)征，采取(qu)逐(zhu)步遞進的對(dui)比(bi)研究策略，首先開(kai)展受試(shi)制劑與參比制劑(ji)藥學及非臨床(chuang)的(de)比較(jiao)研究，然后進行人體生物等效性研究，必要時開展進(jin)一步(bu)的臨床(chuang)研(yan)究(jiu)。若藥學研(yan)究(jiu)和(he)/或(huo)非臨床研究結果提示受試制劑(ji)(ji)與參(can)比制劑(ji)(ji)不一(yi)致，申(shen)請人應(ying)對(dui)受試制劑(ji)處方工藝進一步優化后重新開展研究(jiu)。

二、藥學研究

根據《化學(xue)藥(yao)品注射劑仿制藥(yao)質量和療(liao)效一致(zhi)性評價技(ji)術要求》，特殊注射劑一(yi)致性(xing)評(ping)價在按照上述技術要求開展研究的同時，還需根據特(te)殊注(zhu)射劑的(de)特(te)點，參(can)照FDA、EMA發布的特殊制(zhi)劑相關技術要(yao)求，科(ke)學設計試驗。建(jian)議關注(zhu)以下問題：

（一(yi)）處方工藝

處(chu)方原則上(shang)應與(yu)參比(bi)制劑(ji)一(yi)致，建議對輔料的型(xing)號及(ji)可(ke)能影響注射劑(ji)體內行為的輔料的CQA進行研究。

特(te)(te)殊注(zhu)射(she)劑的(de)生產工藝可(ke)能影響藥物體內行為，需深入(ru)研(yan)究；對于采用無(wu)菌工藝生產的(de)特(te)(te)殊注(zhu)射(she)劑，需特(te)(te)別注(zhu)意(yi)各(ge)生產步驟的(de)無(wu)菌保證措施和驗證。

注冊(ce)批和商業批的生產工藝(yi)及(ji)批量(liang)原則上應保持(chi)一致。注冊(ce)批樣品批(pi)量參照發布的《化學仿(fang)制藥注冊批生產規模的一(yi)般性要求（試行(xing)(xing)）》執(zhi)行(xing)(xing)。

（二(er)）質量研究

考(kao)察(cha)的關鍵質量屬性(xing)可(ke)能包括但不限于(yu)以下內容：理(li)化性(xing)質（如性狀，黏度，滲透壓摩爾濃度，pH值/酸堿度等），Zeta電位，粒(li)子形(xing)態，粒(li)徑及(ji)分(fen)布（如D₁₀，D₅₀，D₉₀等），體外溶出/釋放行為，游離(li)和結(jie)合藥物，藥物晶(jing)型和結(jie)晶(jing)形態。

原(yuan)則上(shang)應提供至少3批次參(can)比(bi)制劑樣品的質量對比(bi)考察數據(ju)。

（三）人(ren)體(ti)生(sheng)物等效性(xing)研究/臨(lin)床試驗的考慮

應采用(yong)商業批(pi)量的樣品進行(xing)人體(ti)生物等效性研究和/或臨床試驗。

對于FDA或EMA已公(gong)布指導原(yuan)則的特定注射劑品種，建議參照(zhao)其技術要求(qiu)開展(zhan)與參比制劑的(de)對(dui)比研究。

三、非臨床(chuang)研究(jiu)

與普通注射(she)劑不同，特殊(shu)注射(she)劑進入體內后通常存(cun)在釋藥過(guo)程和體液成分吸附等因素，因此，受(shou)試制劑(ji)(ji)與參比制劑(ji)(ji)處方和工藝的差(cha)異可能導(dao)致藥物(wu)體(ti)(ti)內藥代動力(li)學(xue)行(xing)為發生改變，從而(er)帶來有效(xiao)性(xing)和毒性(xing)的變化，而(er)僅憑藥學(xue)體(ti)(ti)外(wai)對比研究(jiu)往往不足以充分反映受(shou)試制劑(ji)(ji)與參比制劑(ji)(ji)體(ti)(ti)內行(xing)為的差(cha)異。基于上(shang)述考慮，在開(kai)展人(ren)體(ti)(ti)生物(wu)等效(xiao)性(xing)研究(jiu)或臨床(chuang)試驗前，應選擇合適(shi)的(de)動物種屬進(jin)行非臨床藥代(dai)動力學對比研究(jiu)，以充分提示(shi)受試制(zhi)劑與參比制(zhi)劑在體內藥代動(dong)力學行(xing)為和/或(huo)在藥效/毒性靶器官分布的一(yi)致性。

鑒于通常只有從制(zhi)劑中釋放出來的藥物(wu)才能在體內發揮活性，建議在測定血藥(yao)濃(nong)度時分別測定負載藥(yao)物和釋放(fang)藥(yao)物的(de)濃度。

四、臨床研(yan)究

在研(yan)究評估受試制劑與(yu)參(can)比制劑在藥學及(ji)非臨床上具有一致性(xing)的基礎上，方可開展臨床研究(jiu)。臨床研究通常應采用逐步(bu)遞進(jin)研究策略，應首先進(jin)行人體生物等(deng)效性研究，必要時開展(zhan)進一步的臨床研(yan)究(jiu)。

（一(yi)）人體生物(wu)等(deng)效性(xing)研究

建立具有區分力的人體(ti)生物等效性研究(jiu)方法(fa)。一般要求和試驗(yan)設計(ji)可參照《以藥(yao)動學參數為終點(dian)評價(jia)指標的(de)化學仿(fang)制藥(yao)人體生物等(deng)效性(xing)研究(jiu)技(ji)術指導(dao)原則(ze)》和(he)《生物等(deng)效性(xing)研究(jiu)的(de)統計學指導(dao)原則(ze)》等(deng)相關(guan)指導(dao)原則(ze)。具體研究(jiu)建議(yi)關(guan)注以下幾個方面：

研究設計(ji)：通(tong)常采用隨機、單次給藥(yao)、交叉研究設計(ji)。特殊(shu)情(qing)況(kuang)下，應(ying)基(ji)于藥(yao)物(wu)特點、適應(ying)癥人群等選擇合理的研(yan)究(jiu)設計(ji)。

受試者：通常采用(yong)健康(kang)受(shou)試(shi)者。當入選健康(kang)受(shou)試(shi)者參與試(shi)驗可能面臨(lin)安全性方面的風險時，建議選擇試驗(yan)藥物的(de)擬定適應(ying)癥患者。

樣(yang)本(ben)量(liang)：入選受試者的例數應使生物等效性評價具有足夠的統計學效力。

檢(jian)測物質：特殊注射劑活(huo)性(xing)物(wu)(wu)(wu)質(zhi)在體內(nei)如(ru)同時存在多種(zhong)形態(tai)，生物(wu)(wu)(wu)等效性(xing)研究應充分考(kao)慮各(ge)種(zhong)形態(tai)藥物(wu)(wu)(wu)對安全(quan)性(xing)和有效性(xing)的(de)影響，結合藥物(wu)(wu)(wu)特點選(xuan)擇科(ke)學、合理的(de)檢(jian)測物(wu)(wu)(wu)質(zhi)。檢(jian)測方法(fa)需(xu)經(jing)過充分驗證，并(bing)對目標檢(jian)測物(wu)(wu)(wu)質(zhi)具有足夠區(qu)分力(li)，對受試制劑和參比制劑的(de)差異具有足夠靈敏度。

生物等(deng)效性(xing)評價指標(biao)：應提供包括受試(shi)制劑(ji)和(he)參(can)比制劑(ji)的(de)AUC_0-t、AUC_0-∞、C_max幾(ji)何均值、幾(ji)何均值比值及(ji)其90%置信(xin)區間(jian)等(deng)。特殊情況(kuang)下（如：微球等(deng)），可能(neng)需要(yao)增加部分暴露量指標來觀測早(zao)期暴露量或特定時段的暴露量。

生物(wu)等效的接受標準：一般情況下，對于主要終(zhong)點(dian)指標，上述參數幾(ji)何均值比值的90%置信區間數值(zhi)應不低于80.00%，且(qie)不超過125.00%。

預試驗：正式試(shi)驗之前，可在少(shao)數受試(shi)者中進行(xing)預試(shi)驗，用以驗證分(fen)析方法（包括對檢(jian)測物質(zhi)的區分(fen)力）、評估變(bian)異(yi)程度、優化采樣時間，以及(ji)獲得其(qi)他相(xiang)關信息。預試(shi)驗的數據不(bu)能納入最(zui)終統(tong)計分(fen)析。

其他：

注冊(ce)申報時，除了應(ying)滿足現行的相關(guan)申報資料要(yao)求之外，還應(ying)基(ji)于產品特點(dian)，對(dui)相關(guan)關(guan)鍵問題的科學合(he)理性進行充分論(lun)證，包括但(dan)不限于試(shi)驗設計、受(shou)試(shi)者(zhe)選(xuan)擇、樣本(ben)量、檢測物(wu)質(zhi)、生物(wu)等(deng)效性評價指標等(deng)。

以藥效(xiao)學指標為(wei)終點評價指標的人體生物(wu)等效(xiao)性研究參照相(xiang)關指導原則執行。

特殊情況時(shi)，可事先與監管機構溝(gou)通(tong)。

（二）隨機對照臨床(chuang)試驗

是否需(xu)要(yao)進行隨機對(dui)照臨床試驗(yan)，應基于藥(yao)物特點，以及前期(qi)藥(yao)學、非臨床(chuang)、人體(ti)生物等效性(xing)研究結果等討論確定。對于人(ren)體生物等效(xiao)性研究(jiu)結果顯示受試制(zhi)劑與參比制劑不等效的，申請人應對受試制劑處方工(gong)藝進一步(bu)優(you)化，重新(xin)開(kai)展對比研究。

對于以下情況(kuang)（不限(xian)于），建議開展隨機對照臨床(chuang)試(shi)驗研究，證(zheng)明(ming)受試(shi)制(zhi)劑與參比制(zhi)劑的等效性(xing)：

（1） 缺乏準確(que)可靠的(de)生物樣本測定方法，無法通過生物等效性研究評價受試制劑與參比制劑是否(fou)具有生物等效性。

（2） 人體生物等效性研究結果顯示受試(shi)制劑與參比制劑存在差異，且尚不確定該差異是否會對藥物的安全有效性產生明(ming)顯影響。

（3） 體(ti)循環中的藥物濃度(du)與療效(xiao)或安全性相關性較差(cha)，人(ren)體(ti)生物等效(xiao)性研究不足(zu)以評(ping)價受試(shi)制(zhi)(zhi)劑(ji)與參(can)比制(zhi)(zhi)劑(ji)的療效(xiao)、安全性一致。

對(dui)于(yu)開展(zhan)臨床試驗(yan)的情況，建議事先(xian)與監管機構(gou)溝通。

 

參考文獻

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